开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
（一）课题背景：
一系列关于醛酮还原酶（aldo-keto reductase, AKRs）的研究表明，该酶家族成员的表达水平与肿瘤的恶性转化以及对癌症治疗的抵抗有很强的相关性。主要在激素合成、药物代谢、炎症反应、致癌物解毒等生命活动中发挥重要作用。醛酮还原酶家族第1个族C亚家族中的AKR1C3是一种外周17beta;-羟基类固醇脱氢酶5型17beta;-HSD，被发现具有还原靶组织中4-雄烯二酮为睾酮，雌酮还原为17-雌二醇的功能。 [1]同时，AKR1C3也被称为前列腺素F合成酶（prostaglandin F synthase），该酶可以催化前列腺素H2和D2分别转变为 PGF2alpha;和 9alpha;，11beta;-PGF2alpha;。这将限制抗增殖前列腺素（包括15-deoxy-12，14-PGJ2）的生成，并促进增殖信号的传导。[1] AKR1C3催化的反应物促进肿瘤生长，因此，AKR1C3是预防或治疗激素依赖型和非激素依赖型癌症的重要靶点。
AKR1C3的特异性抑制剂将是一个在研究AKR1C3对正常生理和疾病贡献领域十分有价值的工。但在开发AKR1C3抑制剂的一个挑战是，醛酮还原酶家族第1个族C亚家族中的AKR1C1、AKR1C2、AKR1C4与AKR1C3序列同源性大于84%，也参与了类固醇激素代谢。AKR1C4是肝特异性的，而AKR1C1和AKR1C2则广泛存在于各种组织类型。AKR1C1和AKR1C2在前列腺中作为5-DHT上的3-酮类固醇还原酶，抑制此过程将促进前列腺的增殖信号的传导。因而开发AKR1C3的特异性抑制剂依然是十分重要和有意义的。
(二)国内外研究现状：
AKR1C3是前列腺雄激素生物合成的关键酶，与去势抵抗性前列腺癌的发生有关。是拥有属性雄激素受体信号在瘤内的重新激活，这种激活是由适应性瘤内雄激素生物合成和雄激素受体扩增引起的，从而导致对雄激素剥夺治疗的抵抗。肿瘤内雄激素水平升高是由于参与雄激素生物合成的关键酶升高。AKR1C3催化弱雄激素前体4-雄甾烯-3,17-二酮(4-AD)和5-雄甾烷-3,17-二酮分别转化为强雄性激素睾酮和5-二氢睾酮(DHT)，是CRPC中最上调的基因之一。由于AKR1C3的特殊性和与同亚族酶的同源性，开发AKR1C3特异性抑制剂显得尤为重要。
几种目前已获得的一些AKRIC3抑制剂的化学结构类型有：改变用途的非甾体抗炎药（吲哚乙酸，N-苯基蒽醌和芳基丙酸），甲羟孕酮醋酸酯（MPA），异喹啉和氮和硫取代的雌烯[3]以及从催化底物结构出发的环戊烷类衍生物和雌激素内酯类固醇及其类似物，天然产物黄酮和肉桂酸类，苯二氮卓类[4]等等。但是这些药物活性低、靶标选择性不高、毒副作用强，目前尚无高效、高特异性的AKR1C3抑制剂实现对AKR1C3的精准调控。
现存的AKR1C3抑制剂由于大多数来源于天然产物，还有一些来源于对其他靶点的改造，导致现有AKR1C3抑制剂种类稀少且结构单一。由此，可以从蛋白质家族中不同的异构体在空间四级结构的角度，尤其是在催化位点或结合口袋上，为生物重要目标创建选择性调节剂。明确AKR1C3蛋白的精确三维结构和调节剂的作用机制对于开发更有效和更具选择性的药物具有重要意义。从这个角度，可以从蛋白质数据库中的有效晶体结构（如1RY0、1RY8等）进行基于结构的从头设计[8]，从而得到结构新颖和具有高选择性的抑制剂。
（三）课题意义：
已有多项研究发现AKRs对于治疗一些肿瘤疾病的重要意义，尤其是在抗激素依赖性肿瘤和逆转肿瘤耐药方面。但是目前国内外关于AKR1C3在逆转肿瘤耐药方面的机制研究依然不够深入。另外，目前尚缺乏特异性小分子作为工具分子对AKR1C3介导的病理机制进行研究。文献或专利中报道的AKR1C3抑制剂大多来源于天然产物和对一些其他结构的靶点的改造。虽然最近的研究对这些抑制剂进行了结构优化和活性改造，但仍然改变不了现有的AKR1C3抑制剂种类稀缺，结构缺乏新颖性等缺陷。因此，开发新骨架的AKR1C3特异性抑制剂，拓展现有抑制剂结构类型显得至关重要。
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