开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
控释制剂是指口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速或接近恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少的制剂。相比于传统制剂，缓控释制剂可以延长给药间隔时间，减少服药频率，提高患者顺应性；维持平稳的血药浓度，减少对胃肠道的刺激，减少毒副作用；增加疗效，减少用药总剂量，以最小剂量达到最大药效；另外，从市场的角度，缓控释制剂可通过先进的药物释放技术延长专利药物的市场生命力，增加患者的选择范围，从而增加企业效益。骨架片是缓控释制剂的重要组成，因具有开发周期短，生产工艺简易适于大生产，释药性能好，服用方便等特点，愈来愈被医药行业所重视，故本次以酒石酸美托洛尔骨架型控释片为研究对象，进一步研究其释药机理并进行一致性评价，为以后工业化大生产以及市场需求提供基础。
近年来，越来越多的药学工作者投入到缓控释制剂的研究与开发中，国产的缓控释片剂也陆续上市。但是，目前上市的缓控释片剂主要依赖于仿制国外已过专利保护期的药物，缺乏自主的知识产权，因此导致国产的缓控释制剂在国际上的地位普遍偏低，因此，研究具有自主知识产权的缓控释制剂具有广阔的发展前景。
- 要解决的问题
缓释与控释制剂的释药原理主要有溶出，扩散，溶蚀，渗透压以及离子交换等。骨架片主要有三种类型：溶蚀性骨架片、不溶性骨架片和亲水性凝胶骨架片，释药机制各不相同。不溶性骨架片以扩散原理控制药物释放，溶蚀性类型骨架符合溶蚀原理，亲水凝胶骨架由于药物的水溶性不同，释放机制也不同，对于水溶性药物主要以扩散为主，对于难溶性药物则以骨架溶蚀为主。多数以扩散为主的释药特性符合Higuchi方程。本课题拟选择水溶性药物酒石酸美托洛尔为模型药物，以不溶性材料乙基纤维素（EC）为不溶性骨架，穿插亲水性材料羟丙甲基纤维素（HPMC）等形成致密网络，以微粉硅胶为致孔剂，乳糖等为渗透压调节剂制成的混合性骨架控释片，通过细小微孔渗入水分，溶解水溶性药物形成渗透压差，使药物通过微孔，从而实现药物的恒定释放。
一致性评价：对于最常用的口服固体制剂（如片剂，胶囊剂等），可采用体外溶出/释放曲线的方法进行一致性评价，这种方法相对简便、快速、廉价，本次选用广州白云山制药的立君宁(酒石酸美托洛尔控释片)进行一致性评价。
- 可行性分析
通过前期大量的文献调研可知：
- 体外/溶出释放试验却并非是一致性评价的唯一标准，人体生物等效性才是评价其一致性的可靠手段。
- 根据国际惯例，凡体外试验能通过的，其体内试验通过的可能性就很大，但对于体外试验不能通过的，其体内试验不一定不能通过，尤其在缓控释制剂中常见有体外/释放曲线不一致，而体内生物等效的情况发生。本次研究拟采用体外/溶出释放试验进行一致性评价。
- 近年来也有研究认为，基于生物药剂学分类系统（BCS）理论的体外溶出试验是最能替代药物生物等效性研究的体外试验方法。
- 研究方法和内容
研究方法：
- 释放度测定方法建立
- 混合骨架片的制备；
- 处方优化；
- 释放度测定；
- Origin软件对骨架片体外释药行为模型的拟合；
- 与市售控释片进行比较。
研究内容：
1、 处方前研究：了解酒石酸美托洛尔原料相关理化性质如溶解度、稳定性等，建立体外含量测定及释放度测定方法；
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