开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
女性乳腺是由皮肤、纤维组织、乳腺腺体和脂肪组成的，乳腺癌是发生在乳腺腺上皮组织的恶性肿瘤。乳腺癌中99%发生在女性，男性仅占1%。乳腺并不是维持人体生命活动的重要器官，原位乳腺癌并不致命；但由于乳腺癌细胞丧失了正常细胞的特性，细胞之间连接松散，容易脱落。癌细胞一旦脱落，游离的癌细胞可以随血液或淋巴液播散全身，形成转移，危及生命。目前乳腺癌已成为威胁女性身心健康的常见肿瘤。乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。自20世纪90年代全球乳腺癌死亡率呈现出下降趋势；究其原因，一是乳腺癌筛查工作的开展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌综合治疗的开展，提高了疗效。乳腺癌已成为疗效最佳的实体肿瘤之一。
卵巢恶性肿瘤是女性生殖器官常见的恶性肿瘤之一，发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌而列居第三位。但卵巢上皮癌死亡率却占各类妇科肿瘤的首位，对妇女生命造成严重威胁。由于卵巢的胚胎发育、组织解剖及内分泌功能较复杂，早期症状不典型，术前鉴别卵巢肿瘤的组织类型及良恶性相当困难。卵巢恶性肿瘤中以上皮癌最多见，其次是恶性生殖细胞肿瘤。卵巢上皮癌患者手术中发现肿瘤局限于卵巢的仅占30%，大多数已扩散到子宫，双侧附件，大网膜及盆腔各器官，所以在早期诊断上是一大难题。卵巢癌病因不明确，可能与以下几个方面有关：癌症发病外部因素（包括化学、物理、生物等致癌因子）；癌症发病内部因素（包括免疫功能、内分泌、遗传、精神因素等），以及饮食营养失调和不良生活习惯等。多发生于围绝经期的妇女。35岁以上者多发卵巢上皮性癌，而青年及幼年女性多为生殖细胞类恶性肿瘤。
临床上常用于治疗乳腺癌和卵巢癌的药物是他莫昔芬。他莫昔芬（TAMOXIFEN），别名三苯氧胺，用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。临床治疗乳腺癌，有效率一般在30%作用，雌激素受体阳性患者疗效较好(49%)，阴性患者疗效差(7%)。绝经前和绝经后患者均可使用，而绝经后和60岁以上的人较绝经前和年轻患者的效果为好。从病灶部位来看，皮肤、淋巴结和软组织的疗效好，骨和内脏转移的效果差。
他莫昔芬为雌二醇竞争性拮抗剂，能与乳腺细胞的雌激素受体结合，不刺激转录或作用微弱。药物-受体复合物不易解离，组织受体的循环应用，也是作用机制之一。他莫昔芬能上调转化生长因子beta;生成，此因子减少与恶性肿瘤的发展有关。还对蛋白激酶C有特异性抑制作用。这些作用都对依赖雌激素才能继续生长的肿瘤细胞有抑制作用。多用于绝经期前雌激素（ER ）和孕激素受体（PR ）呈进行性发展的乳癌的治疗。他莫昔芬对血浆脂代谢、子宫内膜和骨的作用则仍是雌激素性质，不呈拮抗作用，其抗骨质疏松作用也可能与上调转化生长因子beta;有关，因为此因子能够控制成骨细胞和破骨细胞间的平衡。
他莫昔芬口服20mg后，4～7h达血药峰浓度，为0.14mu;g/ml。给药4天或更长时间后可由于肠肝循环出现第二次高峰。半衰期beta;相大于7天，alpha;相为7～14h。给药后4～10周，客观体征有改善，如果有骨转移，数月才有效。单次剂量抗雌激素作用约持续数周。本药在肝内细胞色素P -450代谢[1]，主要代谢物为N-去甲基三苯氧胺、4-羟基三苯氧胺和4-羟基-N-去甲基三苯氧胺[2]，也有与雌激素受体结合的作用。本药大部分以结合物形式由粪便排出，少量从尿中排出。本品母体化合物清除半衰期为5～7天，代谢产物氮-去甲基他莫昔芬为14天。
目前血浆中他莫昔芬及4-羟基他莫昔芬的测定大多是采用高效液相色谱紫外法和高效液相色谱荧光法，但由于其取样量大、灵敏度低、分析时间周期较长，难以满足快速分析的需求[3,4]。现建立一种快速、灵敏、简便、取样量少的液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）法测定人体血浆中他莫昔芬及其活性代谢物4-羟基他莫昔芬浓度的浓度，旨在为临床应用或CYP3A酶活性的评价及可能的药物相互作用研究提供简便、快速的测定方法[5,6]。
因此，可以使用LC-MS/MS法较为精确的测定人体血浆中他莫昔芬的浓度，并将该方法应用至他莫昔芬片人体药代动力学的研究。
- 要解决的问题
- 建立专属性强、灵敏度高的液相色谱-串联质谱法（LC-MS/MS)的测定人血浆中他莫昔芬的浓度。
- 应用该方法至他莫昔芬片人体药代动力学的研究。
- 临床应用及可能的药物相互作用评价
- 可行性分析
1.LC-MS/MS拥有较好的专属性，选择性和灵敏性
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