课题名称：肿瘤酸性微环境相应的抗肿瘤高分子诊断治疗前药的制备
实验背景：
肿瘤的发生发展是一个多因素、多阶段、多环节的逐渐发展过程，涉及细胞本身变化及外界环境的影响。在生物体发育过程中，凋亡对于器官和组织均起重塑作用。神经系统和免疫系统的建立也是通过后期凋亡来清除早期过量产生的细胞来完成的。细胞凋亡过程中出现缺陷，可激活原癌基因，促使肿瘤细胞存活。近年来，关于肿瘤微环境的研究已经有相关进展。异常的细胞外酸性微环境的诱导和维持，被认为是肿瘤形成和进展的关键环节，并日益成为抗肿瘤领域研究的热点之一。乳酸和碳酸是肿瘤细胞外酸性环境氢离子的主要来源，前者主要来源于肿瘤的糖酵解，后者是由肿瘤过表达的碳酸酐酶CA催化二氧化碳和水的反应形成。因此，肿瘤细胞的糖酵解增强和缺氧是这两类物质产生的主要原因，也是众多肿瘤细胞酸性微环境产生机制中研究最多的两条途径。糖酵解是恶性肿瘤产生过程中必不可少的组成部分，活跃的糖酵解产生出大量的酸性产物，形成一个对毗邻正常细胞毒性更强的酸性微环境，有利于肿瘤组织侵犯相邻正常组织，因此它也是肿瘤转移过程中一个必不可少的环节。缺氧是肿瘤细胞微环境的另一个主要特征，肿瘤细胞生长的高代谢率常常导致局部灌注不足区域的缺氧，在调控肝癌血管生成因子表达方面可能起着重要的作用。
众所周知，肿瘤细胞自身产生生长信号，发生凋亡、无限增殖、侵袭、转移和免疫逃避，以及生成新生血管，是其区别于正常细胞的标志，而通过诱导产生酸性环境是肿瘤实现上述演变的一种机制。因此，增强药物干预，减少瘤内和瘤旁的酸中毒，可明显抑制肿瘤的生长和侵袭。肿瘤酸性微环境产物对暴露在癌旁正常组织的损害主要是导致周边正常细胞的坏死和凋亡，通过释放组织蛋白酶B和其他蛋白水解酶，导致细胞外基质降解。肿瘤酸性微环境是改变肿瘤细胞的生物活性，上调VEGF等基因表达，促进肿瘤新生血管生成，导致免疫功能异常，逃避宿主免疫应答以及免疫治疗，促使肿瘤细胞对放疗不敏感，使得肿瘤细胞产生耐药性，逃避化疗药物损伤。
诊断治疗学是把诊断和治疗结合起来的一种药物模式，从而同时实现影像诊断与治疗的效果。诊断治疗学的提出是为了解决疾病治疗，尤其是肿瘤治疗过程中所面临的个体差异的问题。基于诊断治疗学的治疗模式能够实现药物体内传递过程的可视化以便于了解药物的体内分布；可视化药物在靶部位的分布及释放过程以研究药物的作用机制；在治疗的同时进行诊断，可实现肿瘤治疗效果的实时监控及个体化给药等。
将药物分子通过化学键连接在高分子上制成可以控制解离的高分子载体药物，可以实现药物的有效控制释放，在高分子载体上链接功能部件可以实现定向给药，联合使用上述两种措施，可以达到有效的定向给药目的。载体药物技术的关键是载体材料的选择，目前已有许多高分子材料和无机材料应用于药物载体的研究，作为药物载体的高分子化合物，基本要求是必须满足组织，血液，免疫等生物相容性，以及在体内可以代谢、排泄或分解。许多合成高分子材料被广泛应用于药物修饰，特别是在抗癌药物中得到很好地应用。如聚乙二醇PEG等。
目前化学药物治疗是临床上治疗肿瘤最常用的方法之一，临床上常用的一线化疗药物往往是通过口服或者静脉注射的方式给药，药物经过血液系统到达病灶，但是由于其缺乏靶向性，会导致患者出现骨髓抑制性、胃肠道反应、免疫力下降等较为严重的不良反应，在很大程度上限制了化疗药物在临床上的应用。前药在改善药物的溶解性，靶向性、稳定性等方面发挥着巨大的作用。针对某个或某些肿瘤组织的微环境特点设计出具有靶向功能的前体药物，可有效减少不良反应，增加耐受剂量，扩大药物的应用范围。随着肿瘤组织越来越多的特点被发现和研究，肿瘤组织微环境的特点如肿瘤的弱酸性环境，肿瘤细胞表面受体或抗原过度表达，肿瘤组织的还原环境，肿瘤细胞酶的过度分泌等可以作为依据进行化疗药物前药的设计，使其可以靶向选择、靶向释放。
实验目的和意义
通过结构修饰对已有的抗肿瘤诊断治疗药物进行高分子载体前药的合成，改善药物的溶解性，靶向性、稳定性等。
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