拟研究或解决的问题：
多西他赛（docetaxel，DTX）是第一个被批准用于治疗非小细胞肺癌的二线化疗药物，它是一种半合成紫杉类抗肿瘤药物，能促使微管装配并阻止微管分拆，导致微管动力学异常，使细胞周期阻滞于G2/M期，由此抑制肿瘤细胞分化与增殖，最终导致肿瘤细胞死亡。DTX在临床上虽有广泛应用，但实际上客观缓解率及中位生存期都不尽人意。探究加入一种作用机制不同的小分子靶向药物阿帕替尼（Apatinib，APT），采取双药联合的给药方式，是否可使其抗癌疗效增强，并在此基础上初步探究两种药物药代相互作用，进一步从药效指标、代谢组学角度阐述药效协同作用。研究结果不仅有助于筛选出DTX的分子靶标，提供更有效的抗肿瘤方案，也为临床辅助用药提供更为可靠的科学依据。
采用的研究手段：
1.利用LC-MS-MS建立阿帕替尼和多西他赛的测定方法并进行方法学考证。
2.通过Caco-2细胞摄取实验，考察阿帕替尼与多西他赛是否为外排转运体Pgp、BCRP、MRP-2的底物与抑制剂。
3.在非小细胞肺癌A549和多西他赛耐药的A549细胞中，研究阿帕替尼是否增加多西他赛的细胞摄取并降低其外排转运速率。
4.在A549荷瘤鼠上，测定阿帕替尼、多西他赛及两药联用后组织及肿瘤中两者的药物浓度，以及肿瘤组织中外排转运体Pgp、BCRP、MRP-2表达。
5.进一步从药效指标、代谢组学角度阐述阿帕替尼和多西他赛的药效协同作用。
文献综述：
肺癌，又称原发性支气管肺癌，是生长在肺泡上或支气管粘膜的恶性肿瘤，严重威胁人民生命和健康。半个世纪以来，随着吸烟及各种环境因素的影响，世界范围内特别是工业发达国家肺癌发病率和死亡率都有明显增高的趋势1-2。在我国，肺癌病死患者已占全部恶性肿瘤病死患者的22.7%，居恶性肿瘤第一位。在肺癌的不同病理类型中，非小细胞肺癌（non-smallcelllungcancer，NSCLC）的发病率明显上升，已占所有肺癌患者的80%以上3。由于癌肿的生长速度和转移扩散途径取决于癌肿的组织学类型、分化程度等生物学特性，大约30%-40%的NSCLC在诊断时患者已发生局部扩散或远处转移而失去手术的机会，对于这些晚期患者，以全身化疗为主的综合治疗对帮助其延长生存时间、提高生活质量具有重要价值4。循证医学证据支持不同细胞毒性作用机制的两种化疗药物联合应用作为晚期NSCLC患者的一线治疗，其中以铂类为基础的双药联合化疗方案因其更胜一筹的有效性而受到推荐，即顺铂（cisplatin，DDP）或卡铂（carboplatin，CBP）联合一种第三代化疗药物：如吉西他滨（gemcitabine，GEM）、长春瑞滨(navelbine，NVB)、紫杉醇(palitaxel，PTX)或多西他赛（docetaxel，DTX）等5-6，提高了晚期NSCLC患者的生存率。但一线治疗后仍有复发和进展的可能，即接受二线辅助化疗也是治疗方案的重要组成部分。多西他赛（docetaxel，DTX）既可用于一线联合给药外，也是第一个被批准用于治疗NSCLC的二线化疗药物，它是一种半合成紫杉类抗肿瘤药物，能促使微管装配并阻止微管分拆，致微管动力学异常，激活纺锤体组装检验点（spindle-assemblycheckpoint，SAC），阻滞细胞有丝分裂中期向后期的转化，使细胞周期阻滞于G2/M期，由此抑制肿瘤细胞分化与增殖，最终导致肿瘤细胞死亡7，且与紫杉醇有不完全交叉耐药，所以使用紫杉醇一线治疗无效的患者，多西他赛仍可对其有效8。尽管多西他赛在二线化疗中取得一定成效，但实际应用中所获得的临床效益却不尽如人意，其客观缓解率仅为10%，中位生存期只有8个月。如何提高晚期NSCLC二线化疗的有效性成为医生面对的难题。多项疗效指标都到达平台期，即使延长疗程或增加药物，也很难再有突破进展，提示晚期NSCLC的化疗已经进入了平台期，需要临床医生转换思路，发展新的治疗手段。
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