开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
癌症是一种危害人们生命健康的重大疾病，目前在我国城市居民中已经超过心血管和脑血管疾病成为第一大死亡原因。目前常见的抗肿瘤药物有化疗药物、中药、生物制品、肿瘤靶向治疗和基因药物等，其中以化疗药物为主。近年来，随着肿瘤生物学及其他相关学科的迅速发展，人们逐渐意识到细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖才是细胞癌变的本质，随之转变了抗肿瘤药物研发理念。人们将生物医学工程学和临床肿瘤学结合起来，诞生出了肿瘤靶向治疗技术[1]。
整合素(intergrins)是一个细胞粘附分子大家庭，在参与调节细胞的生长和功能的过程中是必不可少的。整合素的重要作用是识别多元化的疾病，包括：肿瘤、感染、血栓形成和自身免疫性疾病，显示出其作为治疗靶点的巨大潜力[2]。 整合素是由alpha;(120-185 kD)和beta;(90-110 kD)两个亚单位形成的异二聚体。迄今已发现18种alpha;亚单位和9种beta;亚单位。他们按不同的组合构成20余种整合素。alpha;亚单位的N端有结合二价阳离子的结合域，胞质区近膜处都有一个非常保守的KXGFFKR序列，与整合素活性的调节有关。含beta;1亚单位的整合素主要介导细胞与细胞外基质成分之间的粘附。含beta;2亚单位的整合素主要存在于各种白细胞表面，介导细胞间的相互作用。beta;3亚单位的整合素主要存在于血小板表面，介导血小板的聚集，并参与血栓形成。除beta;4可与肌动蛋白及其相关蛋白质结合，alpha;6beta;4整合素以层粘连蛋白为配体，参与形成半桥粒。
整合素是一种细胞表面受体，是免疫球蛋白家族的成员，可以介导细胞与细胞外基质的粘附。不同的整合素会优先结合不同的细胞外基质蛋白，如纤连蛋白，玻连蛋白和胶原蛋白等等。整合素与配体通过特异的多肽序列来识别。其中的alpha;v整合素和alpha;5beta;1整合素可以在各自的配体上识别含精-甘-天冬(RGD)序列，从而形成配体-整合素-细胞骨架跨膜信息系统。
整合素与肿瘤的发展是息息相关的。肿瘤是细胞信号系统出现缺陷的一种疾病，整合素作为信号传导者，早期研究就发现其表达下降与细胞转化及肿瘤转移有关。在癌变过程中，肿瘤的生长及其后期转移都高度依赖于肿瘤细胞与细胞外基质和邻近细胞的粘附能力。已知整合素在细胞粘附、存活、转移、入侵和血管生成中起着重要的作用[3]，可知整合素具有作为抗瘤靶点的潜力。
很多种整合素都参与肿瘤生长。由于许多实体瘤都是由上皮细胞起源来的，整合素经常由上皮细胞表达从而保留在肿瘤内，尽管表达水平会有所变化。这些整合素代表性的调节上皮细胞与ECM粘附，但也可能作用于肿瘤细胞迁移，增殖和存活。还应当考虑到的是整合素在肿瘤组织与普通组织中表达水平的不同。其中最为显著的是整合素alpha;vbeta;3，alpha;5beta;1,和alpha;vbeta;6在普通成熟上皮细胞中低表达或者无法检测到，但在一些肿瘤中会高表达。还有一些整合素例如alpha;2beta;1，在肿瘤细胞中会表达水平会下调，从而增加肿瘤细胞扩散的可能[4]。但事实上，alpha;2beta;1在乳腺癌细胞中的再表达颠倒了这些细胞的癌变可能，此现象表明alpha;2beta;1有肿瘤抑制剂的作用[5]。与人类肿瘤的整合素表达水平相关的研究，已经证实了多种整合素在肿瘤的发展进程中扮演了十分重要的角色。
许多整合素都与致癌作用有关。其中最受关注的就是alpha;vbeta;3整合素[6]，整合素alpha;vbeta;3能促进内皮细胞(EC)、肿瘤细胞分泌和诱导蛋白水解酶如金属基质蛋白酶(MMP)的激活，同时粘附MMP和细胞外基质(ECM)，通过MMP降解ECM成分为EC迁移提供便利，整合素alpha;vbeta;3通过MMP参与了EC的激活和迁移。激活后的EC增殖是微血管生成的一个重要步骤，整合素信号则能控制EC从G1期进入S期过程。EC的增殖需要通过整合素与生长因子的紧密协同作用，整合素alpha;vbeta;3表达异常可与肿瘤细胞和EC持续增至。此外，众多研究证实，整合素alpha;vbeta;3与胞外配体结合可抑制内皮细胞凋亡、促进新生血管生成。整合素alpha;vbeta;3受体在多种恶性肿瘤细胞表面和肿瘤组织新生血管内皮细胞膜有高表达，而在成熟血管内皮细胞和绝大多数正常器官系统不表达[7]。肿瘤血管生成理论认为肿瘤的生长和转移都依赖于肿瘤血管生成，抑制肿瘤血管生成可起到治疗肿瘤的效果[8][9]。
目前用于癌症治疗的药物以化疗药物为主，化疗药物通过抑制细胞的分化来达到治疗目的，对肿瘤细胞的转移无特异性作用，多次给药后，肿瘤细胞还对抗癌药物产生多药耐药性。所以不断开发新型的抗肿瘤药物传递系统，提高药物的靶向性和生物利用度，降低毒副作用是很有必要的。本课题将整合素alpha;vbeta;3作为靶点，运用计算机辅助药物设计，设计了一条多肽，并命名为peptide，该多肽与整合素alpha;vbeta;3的晶体结构拟合度较好，对整合素受体alpha;vbeta;3具有较高的靶向性。我们将其修饰到阿霉素脂质体表面，根据整合素alpha;vbeta;3在特定肿瘤中高表达的特点，提高阿霉素的肿瘤靶向性，使其在肿瘤部位实现大量的富集，提高药物的治疗效果，降低毒副作用。
为进一步研究该抗肿瘤药物传递系统的体外抗肿瘤活性，我们选择采用MTT的方法进行测定[10]。本课题选整合素高表达的细胞人乳腺癌细胞MDA-MB-231，期待peptide标记的阿霉素脂质体对其具有较好的抗肿瘤效果。
参考文献
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