开题报告内容：
目的
- 介绍ICH指导文件E14和S7B关于非抗心律失常药物对QT/QTc间期影响实验指导原则，基于文件对近年药物QT间期延长实验进行评价，为新药研发进行心脏毒性研究提供指导。
- 针对药物引起QT间期延长的机制，讨论建模与仿真在LQC间期的作用。
研究内容
- 对于非抗心律失常药，QTC间期的意义
20世纪70年代后，一些非抗心律失常药物被发现具有使心脏复极化延迟的不良作用，该作用在体表心电图上表现为QT间期延长，称为QT间期延长综合征（long Q-T syndrome, LQTS）又称为复极延迟综合征（delay repolarization syndrome）。LQTS被定义为心电图上QT间期延长，伴有T波和（或）u波形态异常，临床上表现为室性心律失常、晕厥和猝死的一组综合征，根据有无继发因素将其分为先天遗传性和后天获得性两大类，是第一种已证实由编码离子通道的基因突变而引起的心律失常，相关蛋白包括KCNQ1 (LQT1 ), HERG (LQT2)、SCN5A (LQT3)、AnkyrminB (LQT4)、KCNE 1 ( LQT5)、KCNE2(LQT6)、KCNJ2 ( LQT7)、CACNA1C(LQT8)等。研究发现，三环类抗抑郁药(丙米嗪、阿米替林)、5-羟色胺摄取抑制剂、组胺受体拮抗剂、氟喹诺酮类抗生素、某些抗肿瘤药物等非抗心律失常药可通过改变HERG钾通道结构及功能而引起LQT2。因此HERG相关的获得性LQT2已成为评价新药安全性的一个重要指标。目前，已经有一些药物由于抑制了HERG钾通道诱发心律失常而被禁止销售,如西沙比利、特那非丁、格雷沙星。
这里需要说明的是，所有的药物都是要进行QT间期延长评价的，之所以只讨论非抗心律失常药，是由于抗心律失常药本身就一定会进行心脏研究。非抗心律失常药对心脏的毒性作用往往被人忽略，造成严重的后果。
- 检测药物致LQTS的方法
目前出台的指导原则为ICH的两份文件：非抗心律不齐药物的致QT/QTc间期延长和致心律失常的临床评价（E14）和人体药物致延长心室极化(QT间期延长)的非临床性评价(S7B)。ICHE14是第一个全球化协调性的指南,它的制定是为了确保临床研究中药物心脏安全性评价有依可循。ICHE14的主要重点就是要求对所有新的化合物进行全面的QT/QTc研究,或更确切地说是全面的心电图(ECG)试验(TET)。ICHS7B的宗旨是为了鉴别出非临床试验状态下候选药物可能导致的延长心室去极化的危险性,并可使这一风险与该药物浓度及其代谢产物相关联。最终目的是结合其他信息，用于人类的心室复极化延迟和QT间期延长的风险报告。研究首先将围绕这两个文件的要点进行说明，包括实验方法、结果判断、综合性评估影响因素等。
由于指导原则并未提出完整的实验方案，后面会讨论几个案例，研究其他学者如何进行实验以及体外、动物、人体实验的结果，与指导原则对比，以期总结出更好的实验方法。
- 建模与仿真在LQC间期的作用
为什么做了实验依然不能阻止QT延长的发生？特非那定、西沙比利在1/2/3期研究中，已达数千人为何没有及时发现？围绕这些问题，讨论药物致QT间期延长的机制。药物引起的LQT，即获得性QT间期延长综合征的发生机制已有较一致的认识，即由早期后除极所致，这一结论已为许多实验和临床研究所证实。例如，1983年,Brachmann等用氯化铯给家犬静脉注射，结果引起了短暂性窦性心律减慢及Q-T间期延长，T波形态改变，继而发生多型性室性心动过速，其特征与间歇依赖性长Q-T综合征病人的表现完全相同，由于铯可阻滞复极时钾离子流而使复极延缓，若将浦肯野纤维浸入氯化铯溶液中可引起早期后除极及触发活动，并且犬的在体心内单相动作电位记录证实，在氯化铯的作用下，与早期后除极相似的波形可引起Tdp。因此，许多学者认为早期后除极是异常Tu波及心律失常的基础。除此以外，药物是否引起心律失常，还与一下因素有关：
①暴露水平影响因素发生改变使其C大幅度增加
②药物的剂量与QT间期有影响关系
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