复方锌布颗粒剂的设备变更及其工艺验证文献综述

摘要：复方锌布颗粒剂是一类儿童OTC类感冒药，其可增强机体的免疫功能，诱生内源性干扰素，促进淋巴细胞的母细胞化及有丝分裂，促进肝脏合成“急性时相反应蛋白rsquo;加强白细胞的吞噬功能，抑制病毒的复制，从而具有良好的解热、镇痛、消炎和抗过敏等作用。由于其良好的退热疗效及适用人群的广范，故采取更换制粒、混合等设备增加装载量来扩大批量应对市场需要，同时减小产品质量的差异性，减少同产量所耗工艺时间，减少批生产记录，避免记录的繁杂，同时降低检验成本，更好地监控工艺流程的质量控制点。变更必然意味着风险，影响着制剂安全、有效、可控。通过验证对风险监测评估，保证变更前后制剂属性未发生变化或通过参数控制保证一致性。本次验证中复方锌布颗粒剂产品原批量为13.3万包，现以新车间及设备变更(不涉及设备原理改变)，拟扩大批量为26.6万包。正式生产量需试生产应用研究后再待确定。

关键词:颗粒剂、制粒、混合、设备变更、质量监控点、扩大批量、验证

1. 研究背景

1.1医药环境

新医改公布，着眼于建立健全覆盖城乡居民的基本医疗卫生制度，有效减轻居民就医费用负担，切实缓解lsquo;看病难、看病贵，为群众提供安全、有效、方便、价廉的医疗卫生服务。我国由于品种临床需要，同时这部分OTC药品的安全有效性保障，价格的相对低廉。另外，随着二胎政策的放开，小儿治疗诊所的缺少，使大多数儿童无法得到专业性的有保障的治疗，为此，我国倡导自我药疗，通过推动处方药品OTC转换，严格把控OTC药品的通过方案及GMP认证，重点保证OTC药品的安全有效性及较小的不良反应，以便保证疾病治疗的及时性。药品零售市场成为制药企业竞争的热点。^[1]作为非处方药(OTC)的一大组成部分，感冒治疗药品是我国医药产品推广最成功的范例。随着OTC市场走向规范，竞争加剧，药品零售市场竞争将进入一个崭新的时期。如何保证生产中药品安全有效合格性并需要扩大产量面对新的广大市场。

1.2感冒药成分分析

感冒是由上呼吸道急性感染引起的一类常见病，多由病毒导致，主症状：头痛、流涕、发烧、咳嗽、四肢酸痛、体弱无力，且多因在季节交替时不良穿衣、睡觉等生活习惯得病。抗感冒药的复方制剂主要有三种类型：即西药复方制剂、中西药组成的复方制剂及中药复方制剂。西药类通常为单类成分叠加治疗不同症状，如扑尔敏 布洛芬=抗组胺 解热镇痛。而中药类则大部分是清热解毒和镇咳类治疗应用。如人工牛黄和大青叶等，其是多类成分在体内联合生物化学作用来达到治疗目的，体内过程一般不明。

1.2.1解热镇痛类

主用于发热、全身酸痛、头痛、咽喉肿痛，多为阿司匹林-抗炎解热镇痛药，对乙酰氨基酚-非抗炎解热镇痛药，其均不适用于儿童疾病治疗，因为其的肝、肾损伤，故不适用肝肾不全者。还有一类布洛芬，其作为美国FDA唯一推荐的儿童退烧药，是公认的儿童解热抗炎药。

1.2.2镇咳类

感冒常带有咳嗽的产生，目前用于治疗咳嗽的药品，主要为中成药，如桑菊感冒片、川贝清肺糖浆等。西药复方剂中多加入咖啡因及氢溴酸右美沙芬，起到镇咳功效。

1.2.3鼻黏膜血管收缩类

盐酸苯并醇胺可减轻鼻塞作用，但因为服用该药可能引起血管不同程度病变等不良反应在2000年被禁用。目前使用盐酸伪麻黄碱、盐酸麻黄碱类成分可通过收缩患者鼻部血管，减轻鼻黏膜充血，以此减轻鼻塞，确保呼吸畅通。^[2]其中伪麻黄碱神经兴奋作用会造成心悸，故不适用于儿童治疗。

1.2.4抗组胺类

又称抗过敏类，由于抗过敏药使用后会引起呼吸道膜的粘稠与干燥，以此来减轻打喷嚏、流涕症状。但其通常会伴随着嗜睡作用。如：苯海拉明、扑尔敏。

1.2.5抗病毒类

流感病毒是引发呼吸道感染的主因，故使用抗病毒药可治疗感冒。如盐酸金刚烷胺，但因大多抗病毒药物属于核苷同系物，使用会有一定致畸致癌作用，还会引起癫痫症状。为此，孕妇、哺乳期妇女、儿童多使用板蓝根浸膏来抑制感冒病毒。

1.2.6中枢兴奋类

咖啡因可促进中枢兴奋，缓解疲劳，还有解热镇痛和镇咳作用，但其与抗组胺类药联用会因为其的嗜睡副作用影响治疗。

1.2.7祛痰类

通过对胃黏膜的神经末梢产生刺激作用，加快支气管腺体分泌，引发轻微恶心来帮助患者将痰液排除。如:愈创木酚甘油醚。^[3]

1.2.8联合免疫调节剂

对老人和儿童患者，应用免疫调节剂，可增加其身体免疫功能，帮助其身体更快的恢复健康。常见的免疫调节剂有丙种球蛋白及干扰素等，另外葡萄糖酸锌等微量元素和维生素也可维持人体自身生理机能的正常状态，抵御外界病毒侵入，来防止感冒产生。

1.3工艺状况

复方锌布颗粒剂生产采用湿法制粒，其有烘箱与沸腾干燥两种，为减少人力投入并增加颗粒稳定性，一般采用沸腾干燥。

1. 文献综述

2.1产品概述

2.1.1药品名称

通用名称：复方锌布颗粒剂

商品名称：臣功再欣

英文名称：Compound Zinc Gluconate and Ibuprofen Granules

汉语拼音：Fufang Xinbu Keliji

2.1.2品种代码

复方锌布颗粒剂：05-0011

2.1.3剂型

本品为颗粒剂，主要成份为布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏。

2.1.4主要成份化学结构、理化性质

2.1.4.1布洛芬化学名称：alpha;-甲基-4-(2-甲基丙基)苯乙酸。

理化性质：本品为白色结晶性粉末；稍有特异臭，几乎无味。在乙醇、丙酮、三氯甲烷或乙醚中易溶，在水中几乎不溶；在氢氧化钠或碳酸钠试液中易溶。熔点为74.5～77.5℃。

其化学结构式为：

分子式：C₁₃H₁₈O₂ 分子量：206.28

2.1.4.2葡萄糖酸锌化学名称：D-葡萄糖酸锌。

理化性质：本品为白色结晶性或颗粒性粉末；无臭，味微涩。在沸水中极易溶解，在水中溶解，在无水乙醇、三氯甲烷或乙醚中不溶。熔点为195～200℃。

其化学结构式为：

分子式：C₁₂H₂₂O₁₄Zn 分子量：455.68

2.1.4.3马来酸氯苯那敏化学名称：2-[ 对-氯-alpha;-[2-(二甲氨基)乙基 ]苯基 ]吡啶马来酸盐。

理化性质：本批为白色结晶性粉末；无臭，味苦。在水或乙醇或三氯甲烷中易溶，在乙醚中微溶。熔点131.5～135℃。

其化学结构式为：

分子式：C₁₆H₁₉ClN₂·C₄H₄O₄ 分子量：390.87

2.2.质量标准、性状、适应症、规格、包装及贮藏

2.2.1质量标准：中华人民共和国卫生部部标准WS₁-（X-092）-95Z 、（97）卫典业字第362号、药典业发（2001）第399号。

2.2.2性状：本品为白色或淡黄色颗粒和粉末，味甜。

2.2.3适应症： 用于缓解普通感冒或流行性感冒引起的发热、头痛、四肢酸痛、鼻塞、流涕、打喷嚏等症状。

2.2.4规格：葡萄糖酸锌0.1克，布洛芬0.15克 ，马来酸氯苯那敏2毫克。

2.2.5包装： 铝塑膜包装，每盒12包。

2.2.6贮藏： 密封保存。

2.3.产品批准文号、产品有效期

2.3.1产品批准文号：国药准字H32026469

2.3.2产品有效期至：36个月。

2.2.处方工艺研究及验证

2.2.1复方锌布颗粒剂的前研究

复方锌布颗粒剂为常用类小儿感冒药，其有效成分上述研究葡萄糖酸锌、布洛芬、马来酸氯苯那敏。葡萄糖酸锌作为免疫调节剂^[4]其促进人体自身生理机能的调节，可防御外界病菌的进入。布洛芬作为小儿退烧的非甾体类抗炎药，具有解热镇痛作用，其解热作用为通过抑制下丘脑前区前列腺素E2的生成而实现，^[5]根据李梅娟、林振姬对118例急性呼吸道感染伴发热患儿的选用药口服疗效评定统计表明布洛芬的解热镇痛作用强于对乙酰氨基酚，且维持时间长，胃肠道反应小，多为小儿退烧类首选药。^[6]马来酸氯苯那敏又名扑尔敏，是最常用抗组胺类成分即抗过敏，其作用机制通过抑制组织胺的产生^[7]来阻止微血管扩张，使毛细血管通透性大大降低，以此缓解咽部发痒、打喷嚏、流泪、流涕。

药品的质量在于其药物溶出度及生物利用度。溶出度通常通过HPLC进行色谱分析。其中布洛芬作为不易溶于水成分其溶出度可反应药品整体的溶出故: 　按照中国药典2010 年版二部溶出度测定方法第二法，以磷酸氢二钠- 枸橼酸缓冲液（pH ＝ 5.5plusmn;0.02）900 mL 为溶出介质，转速为50 r·min － 1，采用HPLC 法测定布洛芬的浓度。HPLC 法中选用Agilent HC C18 柱（250 mmtimes;4.6 mm，5 mu;m），以乙腈- 磷酸二氢铵溶液（取磷酸二氢铵2.0 g，加水适量使溶解，加磷酸1 mL，用水稀释至1000mL）（70 ：30）为流动相，检测波长为263 nm。^[8]

处方组成

其注册处方即为1000包用量布洛芬、葡萄糖酸锌、马来酸氯苯那敏、羧甲基纤维素钠、甜菊糖、橙汁粉末香精、十二烷基硫酸钠、蔗糖、纯化水。

2.2.2工艺描述

按复方锌布颗粒剂工艺处方称取各原辅料并配湿润剂。其中原辅料的预处理需过24目不锈钢筛，蔗糖需用多功能粉碎机粉碎过60目不锈钢筛，取除香精及布洛芬以外的原辅料湿法制粒，干混180秒（搅拌桨转速120rpm、制粒切刀低速档1000rpm）后，制粒300秒（搅拌桨转速120rpm、制粒切刀高速档2280rpm）（包括加湿润剂时间）后得软材，软材经下驱式整粒机（不锈钢筛网孔径：7mmtimes;8mm）制湿颗粒后推进沸腾干燥机干燥，待干燥时间达45～50分钟时结束干燥（物料温度应在71℃～75℃之间），经整粒机（不锈钢锥形筛网2.0号）整粒后与香精、布洛芬一起加入FZH-方锥混合机内混合40分钟（电机恒定转速10rpm/分钟），得半成品颗粒。

2.2.3工序控制

本品生产中湿法制粒干燥为关键环节之一。湿法制粒是将粉体与液体粘合制粒，其主要靠液体与离子以不同形式相互作用，填充与离子缝隙间形成整体。^[9]其中物料混合的均匀度、软材黏度控制、干燥温度、辅料的性质、工作人员操作的熟练程度等制粒因素会影响颗粒质量。为了保证颗粒成型性，把握产品质量需对工艺参数进行控制。工艺参数通常指预处理筛网孔数、粘合剂用量及温度、搅拌桨速度、制粒刀速度、干混湿混时间、整粒工序、批间残留热和物质、载药量、流化床干燥应用、终混中间品性状等影响颗粒成型形指标。作为产品，其成品质量同样重要。其内外包装也是关键控制点。为此，常通过评价危害分析和关键控制点（HACCP）体系^[10]进行质量控制。

2.2.4验证方案介绍

2.2.4.1、验证类型：

再验证：复方锌布颗粒剂沸腾生产线工艺再验证。

2.2.4.2、验证概括：

本次验证在新建的综合制剂楼普通固体制剂车间进行，除湿法制粒机、沸腾干燥机、多向运动混合机外，使用原有的生产设备。通过3批次验证，证明在新的生产环境在中，按照复方锌布颗粒剂注册工艺，验证批量26.6万包仍能出生产符合质量标准的产品。本次验证第一批生产应至少到分装结束并且关键项目检验合格后方可开始第二批的验证工作。

1.设备变更

制粒设备由湿法混合制粒机HLSG600变更为LHSZ600整粒湿法混合制粒机，不涉及设备原理的改变，料斗容积从600L扩大到660L，主要考察使用新设备按规定的制粒工艺步骤和工艺参数生产该产品时，湿法制粒软材的质量是否符合工艺要求。

干燥设备由立式GFG-200B沸腾干燥机变更为FG-300沸腾干燥机，原理适用，其处理投料量由120-250kg/批扩大为150-360kg/批。干燥处理量扩大后考察使用新设备按规定的干燥整粒工艺步骤和工艺参数生产该产品时，烘干后物料的性状是否符合质量控制要求，根据水分数据确定更换干燥设备后原干燥时间是否合适。

混合设备原多向运动混合机HD-800A属于三维回转型混合机，其特点是间歇操作，批处理量为400kg，而新型固定式方锥混合机FZH-2500批处理量则为1000kg，实现了处理量的巨大提升，且动力消耗小。^[11]此次验证考察使用新设备按规定的干燥整粒工艺步骤和工艺参数生产该产品时，能够保证混合均匀，终混颗粒的外观、水分及含量符合质量控制要求。

验证还需对生产工艺、生产环境、人员培训、物料方面及文件方面进行审查评估。

2.产品评估

颗粒的水分测定及休止角测定，药物含量测定，确保产品的合格。

1. 工艺规程

3.1工艺处方

本处方每包含葡萄糖酸锌0.1克，布洛芬0.15克，马来酸氯苯那敏2毫克。其中马来酸氯苯那敏的投料量为标示量的106%。现工艺批量为13.3万包，欲扩大批量为26.6万包。

复方锌布颗粒剂工艺处方

3.2物料清单

现本工艺批量为13.3万包，一批按两单元分开进行配制，制粒，沸腾干燥及整粒，最后两单元进行终混，其中香精与布洛芬属于终混外加（按批量进行称量）。拟扩大批量，其主要工艺参数会进行变更，以控制质量的一致性。

3.3工艺流程及其环境区域划分

装量、气密性检测

中控检测

布洛芬

橙汁粉末香精

装量、气密性、外观检查

进风温度85℃、进风频率45Hz；

沸腾干燥45～50分钟；干燥结束

2.0号不锈钢锥形筛整粒

印签质量、外包装质量检查；成品请验

混合404分钟

中间产品请验

外 包 装

小盒、说明书、大盒

铝塑膜

颗粒分装

混 合

整 粒

沸腾干燥

入 库

葡萄糖酸锌

羧甲基纤维素钠

甜菊糖甙

橙汁粉末香精

布洛芬： 24目不锈钢编织筛网过筛

葡萄糖酸锌

羧甲基纤维素钠

十二烷基硫酸钠

马来酸氯苯那敏

甜菊糖甙、布洛芬

橙汁粉末香精、蔗糖：称量、复核

蔗糖：

60目筛粉碎

称 量

中控检测

布洛芬

橙汁粉末香精

葡萄糖酸锌

羧甲基纤维素钠

甜菊糖甙

十二烷基硫酸钠

蔗糖

湿润剂

外 包 装

小盒、说明书、大盒

铝塑膜

颗粒分装

混 合

整 粒

沸腾干燥

湿 法 制 粒

配制湿润剂：

将称量好的马来酸氯苯那敏加入至纯化水中至全部溶解

粉 碎

过 筛

干粉混合180秒，加湿润剂搅拌300秒，孔径为：7mmtimes; 8mm筛制粒

进风温度85℃、进风频率45Hz；35-45分钟

沸腾干燥分钟；干燥结束

2.0号不锈钢锥形筛整粒

混合40分钟

中间产品请验

装量、气密性、外观检查

装量、气密性检测

印签质量、外包装质量检查；成品请验

入 库

3.4工艺质量监控点

1. 进度安排

学生签名： 梁永伟 2016 年 4 月 11 日

指导教师意见：

指导教师签名： 年 月 日

所在教研室审查意见：

负责人签名： 年 月 日