开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
心脑血管疾病的发病率和病死率在世界范围内呈上升趋势。有研究表明，在全球8个主要地区，包括发达和发展中国家的调查显示，缺血性心脏病和脑血管疾病已成为主要的致死原因[5]。如在美国，心血管疾病远超过癌症，占全部死亡的42%，成为主要致死疾病。而在动脉粥样斑块引发血栓形成导致的急性血栓性心脑血管事件的发病机制中，血小板起了中心作用，这种作用已得到充分的研究 。硫酸氢氯吡格雷在这一领域疗效和安全性两者皆备药物中的表现突出[6]。
再者，其销售量大。2005年，赛诺菲-安万特公司的Plavix（“波利维”），全球销售额达59亿美元，在全球畅销药百强榜中列单产品销售额第2位。波立维2006年在美国非专利药零售市场200强中位列地13位，销售额为6.34亿美元。2001年氯吡格雷进入我国市场，2004年进入国家基本医疗保险和工伤保险药品目录乙类，目前为我国抗凝血类药物中市场份额最大的一个产品。氯吡格雷近年来用药金额呈直线上升状态，2004-2007年年平均增长率为91.35%，增长速度较快。虽然2007年增长速度较小，但是仍然接近70%，这表明氯吡格雷的市场规模空间还是很大的。尽管近5年来抗血栓市场以平均25%以上的速度增长，但氯吡格雷每年近乎一倍的增长速度，使得它自2004年起牢牢占领血栓市场头把交椅的位置。
氯吡格雷能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，随后抑制激活ADP与糖蛋白GPIIb/IIIa复合物，从而抑制血小板的聚集[1]。它也可抑制非ADP引起的血小板聚集，不影响磷酸二酯酶的活性。氯吡格雷通过不可逆地改变血小板ADP受体，使血小板的寿命受到影响[2,3]。作为噻氯匹定的乙酸衍生物，氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点，主要用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症，预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等。氯吡格雷是氯苄吡啶的下一代产品，毒副作用较小，对于阿司匹林耐受性较差的病人较为适合[4]。据报道其疗效优于同类产品，且安全性高，耐受性佳。
实验原理：以溶出曲线为考察指标，进行硫酸氢氯吡格雷片的处方工艺开发，提高所得产品与波立维生物等效性试验的成功率。采用多介质溶出曲线与上市品拟合，来达到生物等效，更好地反映制剂的质量特点[14,15]。
研究内容：
- 润滑剂用量直接影响压片时的顺利程度，确定为粘冲现象的高风险因素。
- 稀释剂比例和崩解剂用量均可改变片剂的崩解状态，从而改变片剂的溶出行为，确定为溶出曲线的高风险因素。
- 原料药粒径直接影响原料药的溶解速度，因此与溶出度与溶出曲线直接相关，确定为高风险因素。
- 干法制粒所得颗粒如过硬，会导致物料间的结合力减弱，从而影响可压性；同时颗粒的硬度直接影响到颗粒在溶出过程中的崩解速度，因此将颗粒硬度确定为可压性及溶出曲线的高风险因素。
- 干法制粒过程中，颗粒细粉的比例直接影响物料的流动性，从而影响片重差异；按片剂一般经验，提高颗粒的比例，能够较好的改善压片黏冲的现象；颗粒细粉的比例也会对片剂的崩解产生一定影响，从而影响溶出曲线，综上所述，将颗粒细粉比例确定为物料流动性、片重差异、溶出曲线的高风险因素。
- 压片压力直接影响片剂崩解速度，进而影响片剂的溶出曲线，因此将压片压力确定为溶出曲线的高风险因素。
- 薄膜包衣一般情况下会减慢片剂的崩解速度，从而影响溶出曲线，因此将包衣增重确定为溶出曲线的高风险因素。
总结：跟根据上述风险评估的结果的分析，我们将要从稀释剂比例、崩解剂用量、原料药粒径、干法制粒颗粒硬度、颗粒与细粉的比例、压片压力及包衣增重几方面进行重点考察。
参考文献：
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