开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、拟研究概况
伊立替康（CPT-11，Irinotecan）是DNA拓扑异构酶I抑制剂，1998年获得FDA批准，用于标准化治疗方案后转移性结肠癌复发和恶化的治疗。目前也与氟尿嘧啶、亚叶酸联合用于转移性结直肠癌的一线治疗。本品单独或者与其他药物联用对小细胞肺癌、非小细胞肺癌、恶性脑瘤、胃癌、胰腺癌、子宫颈癌、卵巢癌等均有一定治疗作用，其中对小细胞肺癌和非小细胞肺癌的疗效尤为明显。虽然伊立替康在癌症化疗上表现突出，但该药也存在延迟性腹泻、恶心、呕吐等严重胃肠道副反应以及乙酰胆碱能综合征、中性粒细胞减少症等不良反应。临床调查研究显示，40%以上接受伊立替康单独治疗的患者出现3-4度腹泻，并致化疗方案提前中止。在使用含伊立替康联合用药方案FOLFIRI（CPT-11，5-FU，LV）进行结肠癌化疗的过程中，有超过30%的患者出现3级以上的腹泻，超过10%的患者出现呕吐。胃肠道副反应已成为限制伊立替康临床应用的主要因素。
伊立替康是喜树碱半人工合成物，主要代谢部位为肝脏。经静脉注射后，在体内经羧酸酯酶(CE)转化为7-乙基-10-羟基喜树碱(SN-38)。后者为拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，抑制DNA单链断裂后的修复，干扰DNA复制和转录，发挥细胞毒效应。SN-38经UGT1A1灭活为葡萄糖醛酸产物SN-38G后，通过胆汁排泄入肠，在肠道细菌beta;-葡萄糖醛酸酶(beta;-glucuronidase)的作用下再次转换为SN-38进而引发肠黏膜损伤及迟发性腹泻。因此，伊立替康的毒副作用与其相关代谢产物的血药浓度密切相关。
二、研究方法
本研究拟通过动物试验及数据分析，探讨伊立替康化疗毒性与其药代动参数之间的关系，为临床合理用药提供参考依据。
- 动物模型的建立
采用Trifan方法，通过连续尾静脉注射伊立替康，制备大鼠化疗毒性个体差异模型。从给药前1天开始，连续观测并记录大鼠的进食情况、体重变化、腹泻情况及血常规指标的变化。
2. 伊立替康及其相应代谢物的药代动力学分析
分别采集大鼠在静脉注射伊立替康15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、10h和12h后的血清样品，并通过已建立的分析方法对给药后大鼠体内伊立替康及其主要代谢产物的药时曲线进行测定，计算药代动力学参数，探讨药代动参数与伊立替康化疗毒性之间的相关性，为临床给药后化疗毒性的早期诊断及安全预警提供参考依据。
三、参考文献
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