开题报告内容：
研究背景
白血病，亦称作血癌，是一类造血干细胞异常的克隆性恶性疾病。其克隆中的白血病细胞失去进一步分化成熟的能力而停滞在细胞发育的不同阶段。在骨髓和其他造血组织中白血病细胞大量增生积聚并浸润其他器官和组织，同时使正常造血受抑制，临床表现为贫血、出血、感染及各器官浸润症状。白血病是一类血液系统的恶性肿瘤 ,发病机制复杂 ,涉及到染色体易位、融合基因及融合蛋白的形成、基因拷贝数的改变、癌基因的活化、抑癌基因的失活等。
混合谱系白血病(Mixed Lineage Leukemia,MLL)是一类恶性程度高、预后差的难治性急性白血病,因11q23处染色体易位形成MLL融合蛋白而得名。这类白血病因具有独特的临床和生物学特征而引起人们的广泛关注。MLL基因重排在婴幼儿白血病中的发生率约为70%,在成人急性髓系白血病(AML)中的发生率约为10%。混合谱系白血病白细胞计数高，完全缓解率低，对现有治疗手段不敏感并且预后极差，因此研究MLL白血病的致病机制具有十分重要的意义。
蛋白-蛋白相互作用(protein-protein interaction, 简称 PPI)是生物信息调控的主要实现方式, 在生物过程中有着非常重要的作用, 是决定细胞命运的关键因素。小分子化合物结构及合成相对简单,适合于高通量组合合成化学及药物筛选。然而对于与蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂的设计仍具有一定的挑战性。蛋白-小分子作用的接触面相对于蛋白-蛋白相互作用的接触面较小;蛋白-蛋白相互接触的表面往往是平坦的,不会存在很多沟槽或者口袋, 这使得设计的小分子化合物难以找到适合的结合位点。其次, 大部分的蛋白-蛋白相互作用的接触面含有一些在聚合物链中并不连贯的氨基酸残基等, 使得低分子量有机分子难以集中阻止这一实质性高亲和度的相互作用。最近许多PPI抑制剂的成功发现证明一些蛋白-蛋白相互作用能够被小分子抑制。更重要的是，诸如Bcl-2蛋白家族抑制剂ABT263、MDM2抑制剂RG7112的临床研究表明小分子PPI抑制剂可能是一种新颖的治疗药物。1
Menin 蛋白为多发性内分泌肿瘤 1 型（ multipleendocrine neoplasia type 1 ， MEN1 ）基因的表达产物，分子量为67kD ，由 610 个氨基酸组成。 人类 MEN1 基因分布于11q13 染色体区域，编码大小为 2.8kb 左右的 mRNA 。MEN1 基因主要分布于细胞核中， 在细胞质和端粒附近有较少的分布，其外显子和内显子具有良性多态性表现。MEN1 基因是位于染色体 11q13 位点的抑癌基因，该基因突变是多种内分泌组织肿瘤发生的原因，如：甲状旁腺瘤、肾上腺瘤、垂体瘤等。menin 蛋白在机体中表现为多种生物学功能， 在细胞核中 menin 与其他关键转录因子相互作用， 直接参与组蛋白甲基化修饰等基因表达调控过程； menin 与大量涉及基因组稳定的蛋白相互作用， 影响基因组的稳定。 此外， menin 还参与细胞分裂增殖和细胞周期调控等过程，影响胚胎的生长发育，与肿瘤的发生发展有密切的联系。骨髓细胞转变MLL-AF9癌基因需要menIn来有效增殖。缺少menin解除变异白血病细胞中MLL导致的分化障碍。MLL融合蛋白的氨基末端突变破坏了与menin的联系，抑制了小鼠急性白血病的发展。2
MLL基因位于11q23染色体，长约90kb，包含36个外显子。常见的MLL基因重排包括染色体易位和部分串联重复。在染色体易位中，基因在区与指区之间发生断裂并与其它基因发生融合，断裂点主要集中在8.3kb旳断裂点簇区（BCR），跨越MLL基因第8~13外显子。断裂后的MLL基因失去PHD指区，但是保留CXXC结构域。在同样的位点断裂，并插入一段端序列形成串联重复序列，产生一个更大的蛋白。MLL维持HOX家族基因的表达，HOX基因在血细胞分化中至关重要。MLL基因和超过60个伙伴基因中的一个融合导致了嵌合MLL融合蛋白表达，当MLL被异位破坏后，HOX基因表达上调，包括HOXA9, HOXA7和 HOX 辅因子 MEIS1。这促进造血细胞的增殖，限制造血细胞分化，最终导致急性白血病。
Menin与MLL氨基末端两个片段作用，这种相互作用在MLL融合蛋白介导的白血病转化中起到至关重要的作用。Menin与MLL高度特异性的结合、目标基因表达对MLL融合蛋白的限制（包括HOXA9 和MEIS1基因）对MLL融合蛋白致白血病活性有重要影响。因此，menin蛋白是MLL融合蛋白致急性白血病的重要辅因子。用小分子破坏menin和MLL间的相互作用是十分有潜力的治疗策略，有望为混合谱系白血病患者开发新的靶向药物。3
研究进展
近年来陆续报导了一些抑制menin—MLL相互作用的靶向药物3。主要包括
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