开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
BIR2选择性XIAP抑制剂中关键中间体的合成
IAPs抑制剂
细胞凋亡（apoptosis）是指为维持内环境稳态，由基因控制的细胞自主的有序的死亡，在多细胞生物除去不需要或异常的细胞中起着很重要的作用。细胞凋亡不仅是一种特殊的细胞死亡类型，而且具有重要的生物学意义及复杂的分子生物学机制。凋亡机制的失调和很多人类疾病有关，通过不同机制逃避凋亡是癌症的重要特征之一。因此很多在凋亡机过程中与调控制有关的蛋白都是抗癌药的重要靶点。
凋亡通路是凋亡信号传递的过程，而凋亡信号最后由caspase（cysteinyl aspartate specific proteinase）来执行细胞的凋亡。细胞凋亡存在着两条通路：内在通路和外在通路。这两条通路分别通过激活Caspase-8和Caspase-9，从而激活Caspase-3和Caspase-7，导致它们的靶蛋白的降解，从而完成细胞凋亡的过程。而IAPs（inhibitors of apoptosis proteins）是一种凋亡抑制因子，可以抑制Caspase的激活，是阻止细胞凋亡的最后一道防线。目前在人体中发现8种IAPs，这些 IAPs 中 cIAP1 和 cIAP2 可以阻断Caspase-8的激活，因而抑制外在通路，而 XIAP 则可以结合并抑制Caspase-3、-7 和-9，所以既可以抑制内在通路，也可以抑制外在通路，所以XIAP是细胞凋亡的一个重要调节位点。这三种 IAPs 在多种癌细胞中被过度表达，而且它们的过度表达与癌细胞的增殖和扩散有着密切联系，因此与这些 IAPs 结合并阻断它们对Caspases激活的抑制作用的小分子IAPs抑制剂有可能被发展为新型的抗癌药物。
最近的研究表明,在慢性乙肝病毒感染的小鼠模型中，IAPs抑制剂可以通过促进TNF介导的凋亡通路使得被乙肝病毒感染的细胞凋亡，进而可以清除乙肝病毒，对潜伏的 HIV 病毒也有清除作用，因此 IAPs 抑制剂不仅仅可以用于新型抗癌药物的研发，也有可能被发展成为新的治疗病毒感染的药物。
同时，XIAP、 cIAP1 和 cIAP2 都是E3泛素连接酶，可以导致自身和其它蛋白底物泛素化，从而诱导这些蛋白分解。由此我们可以设计诱导蛋白降解的小分子探针PROTACs（protelysis-targeting chimeras）。通过共价键将能够和靶蛋白结合的小分子化合物与能够和E3泛素连接酶结合的小分子化合物连接起来，从而得到的PROTACs可以让靶蛋白被泛素化，进而被蛋白酶体被降解。很多小分子化合物是通过和蛋白质结合来抑制蛋白质的功能，但是由于要在细胞中保持较高的浓度而产生很多副作用，而PROTACs由于其高度的专一性则能够克服这种缺点。
IAPs抑制剂的进展
在人体的IAPs中有均含有1-3个BIR（baculorial IAP repeat）结构域。在XIAP中的BIR3可以和Caspase-9，而 BIR2 和它之前的肽链则可以与Caspase-3 和-7 结合。 cIAP1 和 cIAP2 也各有三个BIR 结构域，它们的 BIR3 也可以与 Caspase-9 结合，但却不会抑制 Caspase-9 的活性。Smac蛋白是线粒体在接受凋亡信号释放的一种蛋白，是一种内源性的IAPs抑制剂，它能够和IAP的BIR结构域相互作用来调控细胞凋亡的过程。
生物学研究表明，smac蛋白是通过N端四肽AVPI与IAPs的BIR结构域相互作用的。与XIAP相互作用时，smac蛋白是以二聚体的形式同时与XIAP中的BIR2和BIR3结构域结合，竞争性地抑制XIAP和Caspase的-3、 -7 和-9的相互作用；而在和 cIAP1 和 cIAP2相互作用时，smac蛋白只和它们的BIR3结合，导致这两种 IAPs 的迅速降解，从而去除它们对 Caspase-8 激活的抑制作用。 生物学研究表明，合成的四肽AVPI与 XIAP 的 BIR3 结构域的结合能力与 Smac 蛋白与 XIAP 的 BIR3 的结合能力相当。这些四肽AVPI可以作为设计小分子IAPs抑制剂的先导化合物。
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