开题报告内容：
一、研究背景
(一)MLL
涉及染色体带11q23的染色体易位是人类急性白血病中较为常见的一类染色体易位, 在急性髓性白血病和急性淋巴细胞性白血病中均有发现, 所以被称为混合系白血病,约占人类白血病总数的10%[1]。人们定义一种绝大部分染色体11q23易位所涉及的基因——混合系白血病基因MLL(mixed lineage leukemia)[2]。MLL1是一种甲基转移酶，可以催化组蛋白3中第四个赖氨酸（H3K4）侧链上氨基的甲基化[3]。染色体重组可以产生多达70余种MLL1融合蛋白，野生型MLL1和这些融合蛋白都可以与DNA结合并导致多种蛋白复合物的形成，并调控基因表达[4]。这些融合蛋白中有很多可以上调HOX基因的表达，阻碍造血细胞的分化，最终导致急性白血病[5-6]。
（二）MLL1与DOT1作用
Dot1L是一种催化组蛋白H3第79位赖氨酸(H3K79)甲基化的酶, 是首个被发现的无SET结构域的组蛋白赖氨酸甲基转移酶。组蛋白H3K79甲基化对染色质沉默区域的建立、维持至关重要[7]。人们发现, DOT1L和多种MLL1融合蛋白例如AF4、AF9、AF10、AF17、ENL都有直接或者间接的相互作用。MLL1融合蛋白可能通过招募DOT1L,导致H3K79异常的高度甲基化, 从而引发白血病[8-11]。因此通过阻断MLL1-DOT1L相互作用可以作为治疗MLL白血病的一个很好的靶点。
直接作用于DOT1L的小分子化合物已有进入临床研究的，但DOT1L本身有很多其它功能，直接抑制DOT1L有可能会产生副作用[12-13]。阻断MLL1融合蛋白与DOT1L的相互作用是一种新的抑制血癌细胞DOT1L的策略，而且可能只有较小的副作用[14]。因此，合成作用于MLL1从而阻断MLL1融合蛋白与DOT1L相互作用的小分子化合物中间体是本次毕业设计的主要任务。
二、研究方法
（一）合成思路
研究表明，从DOT1L中截取的DOT1L七肽与MLL1有较强的结合能力[15]。从计算机模拟可以看出，七肽中氮端和碳端的二肽与蛋白主要是存在疏水性相互作用，中间的三肽骨架则与蛋白有多个氢键作用，所以基本思路是先保留中间的肽键结构，对两侧的二肽则用疏水性基团取代[16]。因此，本项目的研究目的是通过对这个七肽进行结构改造，降低多肽特性，克服多肽成药性差的缺陷，来设计小分子化合物。而我的目标主要是从N端开始合成五肽并合成五肽的一系列衍生物[17-18]。
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