开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题解决的问题
药物不良反应是药物在正常用法和剂量时由药物引起的有害的和不期望产生的反应。[1]据世界卫生组织统计，各国住院病人发生药品不良反应的比率在10％ ～20％ ，其中5％ 的患者会因为严重的药品不良反应而死亡。在全世界死亡的病人中，约有1／3的患者死于用药不当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。在国内每年 5000多万人次的住院病人中，有超过500万的患者在住院期间发生过药品不良反应，药品不良反应每年导致24万名患者死亡，是目前l9种主要传染病所致死亡人数的11倍。
20世纪50年代，研究者发现基因变异可导致代谢酶活性改变，从而引起药物不良反应。例如，乙酰化酶遗传变异可使异烟肼引起周围神经炎。由Phillips等进行的一项对比研究发现，在常引起不良反应的27种药物中，59%(16/27)的药物是由一种或一种以上呈多态性的药物代谢酶所代谢，而在随机抽取的27种药物中，仅有7%～22%由呈多态性的酶所代谢。说明药物不良反应确实与代谢酶基因多态性有关联。[2]
本课题主要基于健康卫生机构、病理学实验室、遗传诊断实验室以及其他研究机构所得到无数的遗传学数据，研究药物代谢酶的基因多态性，找到造成不同人对药物代谢产生差异的基因位点，并设计出该位点的引物，从而运用新型分子分析方法，根据病人的遗传特征以及所处环境的特点来帮助医师和病人选择最有效的疾病治疗方法，更好地控制疾病的进展甚至预防疾病的发生，从而实现最佳的医学治疗效果。达到控制因个人遗传差异而造成的药品不良反应。[3]
- 研究方法和技术路线
药物代谢酶的遗传多态性是药物发挥疗效时引发个体差异的重要因素。通过对与药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究, 鉴定基因序列的变异。所鉴定出的变异既可以在系列化水平上进行研究, 估计它们在药物作用中的意义, 也可以在人群中进行研究, 用统计学原理分析基因突变与药效的关系。
本课题通过查阅已有文献，了解目前的研究进展。利用PharmGKB、NCBI等数据库收集目前报道的药物代谢酶基因与各种药物的相关信息。结合该领域的研究成果，分析所得数据，设计位点引物，最终得到用于中国人群的常用药物基因检测包。通过效率高且极为有效的检测方法, 只花少量的费用就可获得病人某个药物相关基因的变异情况。
基因检测技术的发展已经给鉴定遗传变异对药物的作用的影响提供了前提条件,高效的DNA测定手段如凝胶电泳技术, 包括聚合酶链反应、等位基因特异的扩增技术、荧光染色高通量基因检测等技术, 来检测一些与药物作用的靶点或与控制药物作用、分布、排泄相关的基因变异。本课题主要利用第二代基因测序技术，该技术的测序方法有Roche/454、Illumina、Applied Biosystems SOLiD，其原理是焦磷酸测序(pyrosequencing)技术。焦磷酸测序技术基于4种酶(DNA poly-merase、sulfurylase、luciferase、apyrase)在同一PCR反应体系中催化的酶级联化学发光反应, 无需电泳, 使用dNTP而不是ddNTP且无需荧光标记, 因此操作简单易行。[9]
三、论文课题研究进度安排
2013年3月04日----3月10日 确定选题，查阅文献。
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