开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一、课题背景
恶性肿瘤严重威胁着人类健康，发病率和死亡率不断攀升，抗肿瘤新药研发被列为我国重大新药创制科技专项指南中十大疾病之首，成为创新药物研究的热点领域。肿瘤分子靶向药物是以过度表达的肿瘤细胞特异性分子为靶点，对正常细胞损伤小而具有良好的特异性抗肿瘤作用，已经成为现代抗肿瘤药物发展的主流趋势。研究表明，肿瘤细胞信号转导通路的异常是导致恶性肿瘤早期发生和晚期侵袭转移的主要原因，蛋白激酶信号通路在肿瘤发生、发展过程中具有重要作用。因此，以激酶异常信号通路作为肿瘤治疗靶点，寻找新型靶向抗肿瘤药物已经成为重要的研 发策略。近年来,随着对恶性肿瘤的深入研究,发现PAK4在肿瘤进展过程中承担着重要的生物学作用，因而十分有研究前景。
P21活化激酶4（PAK4）属于丝氨酸/苏氨酸蛋白家族的一员,在进化上高度保守,通过参与体内多条信号转导通路,影响肿瘤细胞的存活、增殖、侵袭、转移及凋亡等过程,对肿瘤的发生发展有着重要的作用。在已知的六个PAK激酶的亚型中，PAK4是研究最充分的成员，它已被证明参与细胞骨架重塑和神经发育的作用。在其N端有一个GTP酶结合结构域(PBD)和潜在自抑制域，在C端有一个高度保守的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域。Cdc42在高尔基体中与PBD结构域结合从而激活PAK4的激酶功能，而PAK4调控域的AID伪底物序列则使cdc42结合的PBD域的激酶活性失活。
现有的PAK4抑制剂主要类型为吡咯嘧啶类，该类分子表现出适度的PAK4抑制活性，同时也能抑制GCK、GLK、HPK1和TYK2等。第二类是氨基吡唑并吡咯类， PF-3758309是该类化合物的典型代表，并曾经成为临床候选药物用于抗实体瘤的晚期转移。对PAK4激酶域的抑制常数Ki=(18.7plusmn;6.6)nmol/L。PF-3758309在临床前生物活性研究的各项指标都很好，但是进入临床I期研究发现其生物利用度低、药动学性质很差、副作用大，而且不会明显抑制人实体瘤增长，所以它的后期临床研究就被搁置。此外还有1/2 ATP竞争性PAK4抑制剂，PAK4变构抑制剂等类型。其中，变构抑制剂中的KPT-9274 是目前临床实验中使用的唯一一个PAK4抑制剂，主要用于人的早期转移性实体瘤。 其结构如图所示：
二、要解决的问题
Pfizer 制药公司采用高通量筛选技术和基于 PAK4 结构的药物设计策略，先后发现了单环氨基吡唑类、苯并咪唑联吲哚类及氨基吡唑并吡咯类的 ATP竞争性PAK4抑制剂。其中氨基吡唑并吡咯类的结构如图所示：
氨基吡唑并吡咯类典型代表抑制剂就是成为临床候选药物用于抗实体瘤的晚期转移的PF-3758309，结构如图所示：
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