PARP-1/BRD4双重抑制剂的合成文献综述

 2022-12-02 21:04:12

开题报告--PARP-1/BRD4双重抑制剂的合成

一：课题所能解决的问题

近年来，我国女性恶性肿瘤中发病率最高的当属乳腺癌，特别是侵袭性强、生存期短的三阴性乳腺癌目前仍无有效治疗手段。流行病学调查发现，约10%-40%的三阴性乳腺癌患者中检测出了BRCA1/2基因突变。而国内外各有研究发现，PRAP-1抑制剂单独或者与其他药物联合应用均有益于改善BRCA1/2缺陷的乳腺癌患者，给三阴性乳腺癌的治疗带来了希望。但是由于这种机制一直存在毒性限制，且存在适应症窄、耐药性等问题，三十余年来的研究一直仍未有重大突破。合成致死理论的提出和应用给此类药物的发展带来了转机，PARP-1抑制剂可通过切断同源重组修复缺陷肿瘤细胞的碱基切除修复通路从而发挥靶向作用，因此可单独使用针对BRCA1/2缺失或突变的肿瘤患者。有研究证实BRD4抑制剂与PRAP-1抑制剂之间存在合成致死作用，联合使用能够逆转肿瘤细胞对PARP-1抑制剂的耐药性。但是两者之间联合使用存在药物相互作用、给药剂量大等问题，临床上广泛应用受到限制。为克服PARP-1抑制剂存在的适应症窄以及耐药性等问题，同时避免药物联用带来的不良影响，设计并合成PARP-1/BRD4双靶点抑制剂是一种值得期待的解决方案。

二：研究方法和技术路线

本课题主要研究方法为文献研究法和实证研究法。前期通过大量的文献查阅获得国内外PRAP-1抑制剂和BRD4抑制剂的最新研究进展等相关资料，确定目标化合物的结构和相关有机合成知识，设计合理、安全的实验步骤。而后通过具体实验进行实验验证，得到目标化合物进行定性定量分析，确定该研究课题的顺利进展。

具体的技术路线分为五大板块：研究背景、PARP-1、BRD4双靶点抑制剂的设计依据、目标化合物的合成路线、实验过程和问题与展望。

  1. 研究背景
    1. PARP-1和PARP-1抑制剂的研究进展
      1. PARP-1和PARP-1抑制剂的结构和功能
      2. PARP-1抑制剂的作用机制以及临床作用
      3. PARP-1抑制剂存在的问题以及展望
    2. BRD4抑制剂的研究进展
      1. BET家族的发现和BET蛋白的功能
      2. BED4抑制剂
  2. PARP-1/BRD4双靶点抑制剂的设计依据
    1. PARP-1/BRD4双靶点药物原理
    2. PARP-1/BRD4双靶点药物活性集团
  3. 目标化合物的合成路线
    1. 中间体的合成路线
    2. 目标化合物的合成路线
  4. 实验过程
    1. 实验仪器
    2. 实验步骤
    3. 实验结果
  5. 问题与展望

三：论文课题研究进度安排

结合学校学士学位毕业论文工作流程和指导老师相关毕业设计计划安排。现整合成以下进度实施计划：

2021年03月01日——2021年03月15日 确定PRAP-1/BRD4双靶点抑制剂的合成课题，并查阅相关文献，确定合成双靶点抑制剂所需的相关原料。

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