细胞自噬在阿尔茨海默病治疗过程的作用
【摘要】阿尔茨海默病（AD）是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾病，多发于老年时期，临床上以记忆障碍、失语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明，目前仍然缺乏有效治疗AD的药物。自噬在清除异常积聚的蛋白以及受损细胞器、维持细胞内稳态和细胞代谢中扮演着重要的角色。促进自噬的发生可以增加Abeta;的清除从而可以起到抗AD的作用，本文对于自噬在AD治疗过程中的作用进行了综述。
【关键词】阿尔茨海默病；自噬；Ab清除
目前，老龄化形势日渐严峻，危害老年人健康的疾病非常多，比如心血管【1】，高血压，糖尿病【2】，阿尔茨海默症【3】，帕金森【4】等。其中阿尔茨海默病（老年痴呆症，AD）因为其复杂的临床表现和病理特征而受到极大的关注，临床表现主要有认知功能下降、记忆力下降、精神症状和行为障碍，日常生活能力的也会逐渐下降。AD受到很多因素的影响，脑血管病、遗传因素、药物及其他物质中毒、精神状态、环境等因素都可诱导AD的发生，除了自身基因和外界环境的联合作用，年龄也是诱导AD发生的最主要影响因素，65岁的发病者称为早老性痴呆，65岁后的发病者称为老年性痴呆，根据统计，65岁以后，随着年龄的增长，AD发病的风险将以指数形式升高【5】。目前仍然缺少针对性的诊断方法，只有通过患病后的临床表现和尸体解剖后的病例检测才能确诊【6】。与此同时，AD的病程较长，一般确诊后平均存活时间大约10年，也有总病程能超过20年的，这过程不仅折磨着患者而且对于患者家庭也是沉重的负担，根据统计，全球用于治疗AD的费用已经超过了3000亿美元，远远超过了癌症和心血管疾病等疾病【7】。对于AD的研究仍然在积极地进行，但是仍然没有有效的治疗方法和针对性的特效药物，因此，寻找出可以治疗AD的药物具有重大而长远的意义。
根据研究发现，AD的主要病理特征是神经元不可逆凋亡，神经外淀粉样蛋白（Abeta;）沉淀引起的老年斑和tau蛋白异常磷酸化导致的神经纤维缠结，这三种病理状态相互促进相辅相成大大促进了AD病程的发展。对AD患者的尸体进行解剖后会发现脑组织的皮质会出现明显的萎缩、脑沟回变宽、脑室会扩大、神经细胞广泛死亡，重点集中于基底神经节区，同时有明显的老年斑聚集、神经纤维缠结、乙酰胆碱酯酶和乙酰胆碱含量明显减少等病变【8】。从AD患者的遗传背景研究结果来看，大多数的AD患者均为散发型患病，只有大约5%的AD患者是家族型患病，这些患者由于自身的某些疾病的相关基因发生突变，导致了他们自身的患病风险提高和更早的出现了临床表现【9,10】。总而言之，阿尔茨海默病（AD）的发病机制非常复杂，为了获得更有效、更有针对性的药物，就必须对它的发病机制和病理状态进行深入而细致的研究，结合目前AD的发病症状及相关研究结果可以提出beta;样蛋白异常沉积（Abeta;假说）、胆碱能损伤假说、微管相关蛋白tau（microtubule-associated protein tau）蛋白假说、线粒体假说、炎症机制以及胰岛素信号假说等等【11】。除了这些AD的发病假说外，还存在着很多其他的可能致病因素，比如内质网应激【15】、神经生长因子【16】、能量代谢【17】以及金属离子【18】等等。根据研究发现，在AD患者的脑中存在着广泛的炎症反应和能量代谢失衡【19,20】，除此之外，雌激素水平下降和铝离子增加都与AD的发展有着密切的联系，它们在AD发病中的起到的作用也越来越受到人们的重视【21,22】。
有证据表明，细胞自噬现象对包括AD在内的一些神经退行性病变有着非常重要的作用【25-28】。自噬是一个吞噬自身细胞质蛋白或细胞器并使其包被进入囊泡，并与溶酶体融合形成自噬溶酶体，降解其所包裹的内容物的过程，藉此实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新，这是正常生命体不可缺少的重要过程。自噬广泛存在于真核细胞中，通过降解清除异常构型的蛋白质，并消化受损和多于的细胞器，帮助细胞应对代谢应激，对病理生理状态下维持细胞内稳态有着重要的意义【29-31】。根据自噬途径的不同，可分为大自噬、小自噬和分子伴侣介导的自噬。其中大自噬占主要地位，往往简称为自噬，是细胞在饥饿和能量应激状态下将自身胞质蛋白或细胞器包裹形成囊泡在溶酶体中降解的过程。AD的特征性病理改变为Abeta;沉积形成的细胞外老年斑和Tau蛋白过度磷酸化形成的神经纤维缠结等。Abeta;是一种由36-43个氨基酸组成的天然产物，是老年斑的主要成分【8】。导致家族型AD的三种重要的突变基因，App（amyloid precursor protein）,PS1(presenilin-1)和PS2(presenilin-2)都和Abeta;生成直接相关【12,13】。因此种种证据都表明Abeta;在AD的发病中有着重要的作用。在正常的生理状态下，Abeta;的生成和消除都在一个动态的平衡下，但是一旦Abeta;的生成加快或清除受阻都会打破这一平衡，此时会导致Abeta;的逐渐增多和聚集，同时进一步引起氧化应激、tau蛋白过度磷酸化、神经炎症、神经兴奋性失调、突触和神经元损伤等一系列病变，最终会形成淀粉样沉淀斑--老年斑，导致AD的病变【14】。脑内Abeta;的含量由Abeta;生成和Abeta;清除两个过程共同决定，当Abeta;清除受阻时会导致Abeta;聚集。因此在促进Abeta;清除的同时要抑制Abeta;的生成，这样能协同地增强对Abeta;的作用，更好的调控Abeta;，发挥更好的治疗效果。自噬是一种有选择性的降解途径：异常的蛋白质聚集体、受损的细胞器或病原体可被选择性地渗入自噬体中，运输至溶酶体进行降解【32】。自噬能通过吞噬作用起到Abeta;清除的作用，很多文献都表明自噬作用的减弱与AD的发生有着直接的关系【24】。促进自噬的发生，可以增加Abeta;的清除从而起到抗AD的作用。自噬途径可以降解异常的蛋白质（比如Abeta;）和功能障碍的细胞器，因此对AD、帕金森病等神经退行性疾病的发生有着重要的调控作用。自噬现象也因此被认为是AD病变中可以对抗有害的Abeta;在神经元中的聚集和减轻神经毒性的潜在治疗靶点【33,34】。
我国人口老龄化日益加重，AD作为中老年人中最常见的神经退行性疾病之一，已经严重影响到老年人的生存质量，并且给社会带来严重的问题，对AD疾病的进一步探讨研究已成为目前医药学研究领域的一大热点，关于如何构建更好的、可以同时展现AD两大病理标志的神经细胞模型已成为科学家需要攻克的关键性科学问题【23】。自噬作为一种广泛存在于真核细胞中的降解方式，成为近年来研究AD治疗的热点。自噬对引起AD的多种病理性改变均有一定的调控作用，所以说如何运用自噬的作用控制AD的发展过程而不影响其他生命活动，这是最值得探讨的研究热点。
参考文献
【1】.石长胜，肖富香，王英。泰安市中老年居民心脑血管疾病死亡分布特征【J】.中国慢性病预防与控制，2014，（3）:309-311.
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