研究发现多数恶性肿瘤的发生、发展均与细胞周期调控功能紊乱有关，因此通过调节或阻断细胞周期可以对肿瘤等恶性增生性疾病起到积极的治疗作用。而细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKs)是细胞周期调控的关键酶。[1-2]故细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKIs)可有效阻止癌细胞周期进程从而抑制肿瘤细胞增生，对提高抗癌药物的疗效和寻找新的抗肿瘤物质具有重要意义。[3]
细胞周期是指一次有丝分裂结束到下一次有丝分裂的结束，细胞由一个分裂为两个子细胞。细胞的分裂由两个连续的过程组成，即DNA复制及染色体的分离。一个细胞周期包括准备阶段的间期和有丝分裂期。间期包括 G1、S 和 G2期。G1期时，细胞为遗传物质DNA的合成做准备，而DNA的合成是在S期完成。G2期主要完成蛋白质的合成，为细胞进入有丝分裂期做准备。有丝分裂期(M 期) 又分为前期、中期、后期和末期，以完成染色体的凝集，中心粒移至细胞核对立的两极，核仁解体，核膜消失(前期)；纺锤体形成和染色体排列于其间(中期)；姐妹染色单体分开并移向两极(后期)；子核形成和胞质分裂(末期)。另外，G1期的细胞也可能处于一种静息状态，细胞不生长，也不分化，称之为G0期[4-7]。
目前已经发现和细胞周期调控有关的分子主要包括三大类，即细胞周期蛋白（cyclins）、细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases, CDKs)、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(cyclin-dependent kinase inhibitors, CKIs)。[8]这些基因被称为细胞周期基因(cell division cycle gene, cdc)，其中CDKs是调控网络的核心，cyclins对CDKs具有正性调控作用，CKIs 有负性调控作用，共同构成了细胞周期调控的分子基础。细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）是一类丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）激酶。研究表明，CDKs通过与细胞周期蛋白(cyclins) 结合形成有活性的异源二聚体而发挥蛋白激酶活性，从而具有促进细胞周期时相转变、启动 DNA 合成以及调控细胞转录等功能。[9-13]他们除了能在细胞周期调控中发挥完善的功能外，在其它方面也有显著的表现，如哺乳动物的CDKs、细胞周期蛋白和CKIs在表观遗传调控、代谢、干细胞自我更新和神经功能等方面扮演着不可或缺的角色。更值得注意的是，他们可以单独完成一些任务，而不需要CDK/cyclin复合物。[14]
一种CDK可以结合一种以上的cyclin，如，CDK2可以与 cyclin D、cyclin E 和 cyclin A 结合；两种 CDK 可以与同一cyclin 结合，如CDK1 和 CDK2 均可以结合cyclin A。有的 CDK 分子并不参与细胞周期调控，而具有调节细胞分化和细胞凋亡的功能。CDK2-5 参与 G1向 S 期转换，其中 CDK4 和 CDK2 在肿瘤发生中的作用研究较多。CDK4 是在 G1期运行的重要分子，在一些肿瘤细胞株中有 CDK4 基因的扩增、突变或高表达，如，胃癌、乳腺癌、淋巴癌、头颈鳞癌等，当肿瘤细胞被诱导分化时，CDK4表达下调，其活性及稳定性也随之降低。
细胞周期蛋白(cyclins)是CDK激酶促进细胞周期时相转变这一关键作用得以发挥的不可或缺的因素。此类蛋白在不同的细胞周期表达量不同，因而可以时相性地激活CDKs，而CDKs的时相性激活是细胞周期调控的核心。与细胞周期蛋白不同的是，CDKs 的蛋白总量在整个细胞周期进程中几乎稳定不变。在人类细胞中，无外界信号刺激下，视网膜母细胞瘤蛋白（retinoblastoma protein，RB）与转录因子E2F结合并抑制其活性，抑制增殖，使细胞处于G0期。在外界有丝分裂信号刺激下，CDK4-cyclin D、CDK6-cyclin D和CDK2-cyclin E复合物可以通过磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白(RB）调节静息细胞G0-G1期的转换，或者在增殖细胞的G1早期发挥作用。CDK2-cyclin E复合物也参与促进G1-S期的转换。CDK2还可与cyclin A结合形成复合物，通过磷酸化RB蛋白、转录因子E2F以及细胞周期检查点相关蛋白等，影响整个S期过程。在S末期，CDK1相继与 cyclin A和 cyclin B 结合，分别参与 S-G2 期和 G2-M 期的转换。[2，10，15]
细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CKIs)是细胞周期的负性调节因子，其作用就是阻断细胞周期。CKI 可与 CDK 单独结合，也可与 CDK/cyclin 复合物结合而发挥作用。它是一种抑制细胞分化的抑制蛋白，从生物抑制剂方面来说主要分为两大类：一类是 INK4 家族，其主要作用是抑制 CDK4、6 的活性，比如 p15、p16、p18、p19，其原理是：上述 CKI 在 CDK 与周期素结合前与CDK结合形成稳定的复合物，阻止其与细胞周期蛋白D的结合；另一类是 Cip/Kip 家族，可以广泛地作用于CDK/cyclin复合物并抑制它们的活性，特别是G1期的 CDK4/6-cyclinD 复合物，比如 p21、p27。[7,16-17]
细胞周期调控的理论与肿瘤发生发展的关系是一个十分重要的研究领域，研究表明，细胞的增殖、分化、衰老和凋亡均是细胞周期依赖性的，抑制肿瘤细胞 cyclins 的表达，上调 CKIs 表达，均可选择性地抑制肿瘤组织 CDKs 的活性，阻止肿瘤细胞的异常增殖，同时保护了正常细胞，是肿瘤治疗的新思路。几乎所有的肿瘤都有细胞周期调控机制的破坏导致细胞生长失控、分化受阻、凋亡异常的特征。选择保护正常组织并诱导肿瘤细胞分化和凋亡的新药和有效的治疗新方案，调节偏离正常细胞周期轨道的肿瘤细胞回到正常轨道上来。[18]
在过去20年间，CDK抑制剂领域的发展已呈现出广阔的前景，全球主要制药公司都在积极开发CDKs抑制剂。此类候选药物大都是ATP竞争性激酶抑制剂，它们主要通过与 ATP口袋结合，竞争性的抑制CDKs活性。实际上，目前已研究开发了远多于文中所述的 CDK 抑制剂，其中许多正在研究中。这些抑制剂的多样性有助于选择最有效和最适合的方式研究特殊实验。其中，小分子CDK抑制剂的最新发展已出现了几种针对不同靶点的候选药物，随着对CDKs小分子抑制剂研究的深入，大量具有吡唑骨架结构的化合物被报道，其中一些化合物已进入临床研究阶段。
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