鬼臼毒素衍生物的研究进展及前瞻性设计
一、课题解决的问题
据统计，世界上疾病死亡率最高的是心血管疾病，其次是肿瘤。肿瘤严重威胁着人类的健康和生命。现在虽然人们不再谈癌色变，但是癌症仍然是人类致死最多的疾病之一。目前，化学治疗是临床治疗肿瘤的主要治疗方法之一。肿瘤化疗药物的研究与开发已取得了很大的进展，肿瘤患者的生存期明显延长，治愈率也显著提高。然而，化疗也存在许多问题，如毒性大，治疗窗窄，不易吸收，疗效较低，价格太贵，尤其是越来越严重的肿瘤多药耐药性 (multidrugresistance，MDR)。MDR是指肿瘤细胞一旦对某种治疗药物产生耐药，那么对别的具有不同结构、活性的药物也耐药的现象。那么接下来，化疗失败成必然趋势，癌症患者死亡机率加大［1］。所以，人类急切找到毒性低，易吸收，疗效高，价格便宜，特别是对多药耐药肿瘤有效的抗肿瘤药物。对鬼臼毒素加以结构修饰合成抗肿瘤衍生物是我们课题组关注的重点。鬼臼毒素ＰＰＴ是一种抑制有丝分裂的木脂素类化合物，有明显的抗肿瘤、驱虫、抗病毒等生物活性。主要来源于小檗科鬼臼属植物美洲鬼臼、印度鬼臼、桃儿七等植物的根或茎中，因具有明显的毒副作用使其不能直接用于临床抗肿瘤。经大量结构改造后获得的衍生物依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26)虽成功用于临床治疗多种癌症，但其仍存在明显的胃肠道反应、骨髓抑制、多药耐药性及对肿瘤组织特异性选择性差的问题[2]。本次拟从前辈们的设计思路及获得的结构进行分析，采用理性药物设计策略，提出自己具体的设计思路。以期获得毒性低或水溶性好的衍生物，为癌症患者带来新的治疗药物，更好的惠及病者。
二、研究方法和技术路线
为了得到更加高效低毒的抗肿瘤鬼臼毒素类衍生物，拟针对鬼臼毒素的构效关系，对近20年鬼臼毒素的结果修饰和改造做一个系统的综述，从设计思路及获得的结构进行分析，采用理性药物设计策略，提出自己具体的设计思路。
目前，对鬼臼毒素的结构修饰主要分为以下：
A 环结构修饰：1)将亚甲二氧基脱去，开环，将芳香体系扩大；2)保持二氧环的结构不变，对亚甲基进行修饰。
B环结构修饰：修饰位点不多，主要在于 5，8 位的取代和 B 环的芳香性，经改造的衍生物要么活性提高不大，要么完全失去抗肿瘤活性。
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