一种醋酸去氨加压素的新合成方法
一、选题意义
通过查阅文献，学习多肽合成的历史和基础知识，并结合多肽合成的相关知识，对醋酸去氨加压素的合成工艺进行研究，熟悉多肽固相合成的流程和技术要点，掌握多肽合成的原理和注意事项，提高生物大分子有机合成的实验能力。了解氨基酸保护基、多肽缩合试剂，比较多肽的合成方法和鉴定方法，还能学习醋酸去氨加压素的化学合成的关键步骤和中间体的控制。醋酸去氨加压素为天然精氨盐加压素的结构类似物，即1-半胱氨酸脱去氨基和以8-D-精氨酸取代8-L-精氨酸，因此本品亦称去氨精氨酸加压素[]。分子式为C46H64N14O12S2C2H4O2，相对分子质量为1069.20，化学名: 巯基丙酰-L-酪氨酰-L-苯丙氨酰- L-谷氨酰氨酰-L-天冬酰氨酰-L-半胱氨酰-L-脯氨酰- D-精氨酰-L-甘氨酰胺醋酸盐( 1，6-二硫环)，常温下醋酸去氨加压素为一种白色无嗅的粉末[]。其抗利尿作用较血管升压素更为强大而持久，但没有血管收缩作用，药物副作用小。是近年新合成的加压素类物质，本品加压作用比精加压素小2000倍，而抗利尿作用比天然加压素强且持久，半衰期长3倍[]。
二、文献综述
多肽化学的诞生距今已一百多年，最早在1902年，Emil Fischer用化学方法合成了二肽，但是由于当时在多肽合成方面的知识太少，进展很缓慢。早期合成多肽时采用了苯甲酰、乙酰保护，脱去这些保护基相当困难，而且容易导致肽链断裂。直到1932年，Max Bergmann等人开始使用苄氧羰基来保护alpha;-氨基，该保护基可以在催化氢化或氢溴酸的条件下定量脱除，多肽合成从此开始有了一定的发展。时间到了20世纪50年代，伴随着生物活性多肽越来越多的被发现，有力地推动了化学家们对多肽合成方法以及保护基的研究，因此这一时期的研究成果也非常丰富，人们合成了大量的生物活性多肽。同时在多肽合成方法以及氨基酸保护基上面也取得了不少成绩，这为后来的固相合成方法的出现也提供了实验和理论基础。差不多同一时期，Fred Sanger发明了氨基酸序列的测定方法，此项研究帮助他获得了1958年的Nobel化学奖[]。1963年，Merrifield提出了固相多肽合成方法[]，这个在多肽化学上具有里程碑意义的合成方法，一出来，就由于其合成方便，迅速，现在已经成为多肽合成的首选方法，随后的发展也证明了该方法不仅仅是一种合成方法，而且也带来了有机合成上的一次革命，并成为了一支独立的学科，固相有机合成[]。进入21世纪，随着蛋白质组学的研究深入，对于多肽化学的要求不仅仅是改进合成方法，而更多的集中肽库的设计、多肽药物的大规模制备、多肽标记与修饰、以及蛋白结构与功能模拟多肽的合成以及长肽或蛋白合成。今后多肽化学的研究，不仅是将更多的有机化学合成新方法，新技术引入到多肽研究当中，而且对蛋白的结构以及功能模拟，开展结构活性研究将是研究开发的热点，因为这将为揭示蛋白的内在的生物活性本质提供大量实验数据。
多肽的合成是氨基酸重复添加的过程，通常从C 端向 N 端( 氨基端) 进行合成。多肽固相合成的原理是将目的肽的第一个氨基酸 C 端通过共价键与固相载体连接，再以该氨基酸 N 端为合成起点，经过脱去氨基保护基和过量的已活化的第二个氨基酸进行反应，接长肽链，重复操作，达到理想的合成肽链长度，最后将肽链从树脂上裂解下来，分离纯化，获得目标多肽[]。叔丁氧羰基(Boc )方法是经典的多肽固相合成法，以Boc作为氨基酸alpha;-氨基的保护基，苄醇类作为侧链保护基，Boc的脱除通常采用三氟乙酸(TFA)进行。在 Boc 合成法中，为了便于下一步的合成，反复用酸进行脱保护，一些副反应被带入实验中，例如多肽容易从树脂上切除下来，氨基酸侧链在酸性条件不稳定等[]。9-芴甲基氧羰基(Fmoc)方法以Fmoc作为氨基酸alpha;-氨基的保护基。其优势为在酸性条件下是稳定的，不受 TFA等试剂的影响，应用温和的碱处理可脱保护，所以侧链可用易于酸脱除的Boc保护基进行保护[]。Fmoc法反应条件温和，副反应少，产率高，并且Fmoc基团本身具有特征性紫外吸收，易于监测控制反应的进行[]。
多肽类药物越来越受到药学家们的青睐，因为多肽在包括细胞增殖分化、免疫防御、肿瘤病变等在内的生命活动过程中起着重要的作用。多肽类药物具有独特的优势：活性显著、特异性强、毒性较弱，在体内不易产生蓄积，与其他药物的相互作用比较少。多肽合成技术的成熟，进一步加快了多肽类药物的发展，同时随着多肽药物的靶点不断增多、适应证更广泛、合成长度可超过 50 个氨基酸、成本不断降低，多肽类药物出现大幅度增长。多肽药物的成药性高于一般化学药物，其生物活性高，特异性强，毒性反应相对较弱，在体内不易产生蓄积，与其他药物的相互作用比较少，与体内受体的亲和性比较好。多肽药物具有着独特的优势，但与小分子化学药物相比，也有不少缺点：多肽分子的稳定性较差，在体内容易被降解，半衰期较短，连续给药才能维持药效，患者使用起来有许多不便[]。一般多肽分子的血浆半衰期较短，导致其应用受到限制。经过科学家多年的努力，目前已建立了一系列成熟的方法来延长多肽分子的半衰期。第一种方法是改变多肽的结构：从源头开始进行多肽链的设计，在保证药效的前提下，用其他的氨基酸替代易被酶切割的氨基酸；或者是增强多肽分子二级结构，保护切割位点，如形成环肽[]。第二种方法是对多肽进行修饰，国际上用聚乙二醇（PEG）修饰多肽的技术已经非常成熟，已有多个蛋白多肽类药物经过修饰后成功上市，如PEG 修饰干扰素[]。第三种方法：多肽与白蛋白结合；多肽与外源性或内源性HSA偶联，如艾塞那肽与HSA形成重组白蛋白，其皮下注射给药的半衰期为8d[]。D当然使用其他修饰方法也可以改变多肽的半衰期，如脂肪酸衍生物地特胰岛素注射液[]。除了化学方法，改变多肽的给药剂型也可以改变多肽的半衰期。
三、研究内容
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