一种PEG修饰的小分子化合物体内分布研究文献综述

 2023-02-03 22:10:34

1.1 FXR的简介法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)是核受体超家族的一员,作为配体激活转录因子进而调控下游靶基因的转录水平,调节机体相关的关键酶和转运体,维持机体内胆汁酸、脂质及葡萄糖内稳态平衡,具有广泛的生物活性。

1995年,Forman等发现了一类可以被甲羟戊酸途径的法尼醇及其衍生物激活的核受体为法尼醇受体[1]。

在1999年,Wang H、Parks DJ及Makishima M的实验研究发现胆汁酸是FXR的内源性配体,所以FXR也称做胆汁酸受体[2-4]。

FXRalpha;(NR1H4)和FXRbeta;(NR1H5)是哺乳动物中两个已知的FXR相关基因,FXRbeta;是人类中的伪基因(pseudogenes),无法被胆汁酸激活[5]。

被配体激活后FXR,空间构象发生改变,与类视黄醇X受体(retinoid X receptor,RXR)形成二聚体复合物,调控基因转录[6]。

FXR在多种器官及组织均有不同水平的表达,包括肝、肠、肾脏、肾上腺、脂肪等[7]。

1.2 FXR对胆汁酸等物质调控FXR对胆汁酸的调控作用是FXR对体内物质稳态调控中最重要的一部分,其对胆汁酸的合成的调节有两条重要的负反馈途径[8-10]。

其中一条在肝脏,FXR通过上调小异二聚体伴侣(Small heterodimer pair,SHP)的表达,抑制酶促反应过程中重要的限速酶胆固醇7alpha;-羟化酶(cholesterol 7 alpha-hydroxylase,CYP7A1)和甾醇12alpha;-羟化酶(Sterol 12alpha;-hydroxylase,CYP8B1)的活性,减少胆汁酸从头合成。

肠道FXR的激活启动了机体另外一条调节胆汁酸稳态的负反馈途径,上调成纤维细胞生长因子15/19(fibroblast growth factor 15/19,FGF 15/19)表达及分泌来实现。

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