传统的抗癌药物往往因为无法靶向释放,而具有毒副作用强且易产生耐药性的缺陷。如何利用肿瘤组织特殊的环境使药物靶向释放是长久以来一直受到关注的课题。本课题的设计围绕如何利用特殊载药体系与荧光量子点结合,使药物可以靶向释放并能进行检测。
本课题主要包括两部分:载药体系和量子点。载药体系选择介孔二氧化硅纳米粒。纳米硅载药体系近来发展很快,而其中介孔二氧化硅纳米粒(MSN)因其表面积、较大的药物容纳空间、均匀而可以调控的粒径大小且易于进行修饰的特点而受到关注1。MSN在载药、细胞标记以及靶向治疗等方面的应用早已成为热点。其在体外的安全性已被许多研究证实2-5,但其体内的安全性仍需要进行更深入的研究。MSN进入体内后主要分布于肝脏和脾脏,而较少分布于心脏和肾脏2,如何使MSN不过多被肝脏和脾脏吸收以使其在血液中的循环时间更长、靶向性更好、产生蓄积毒性的可能性降低,是本课题研究的主要方向。
荧光量子点的粒径大小介于2-10nm之间,与传统有机染料相比,具有激发波长范围宽而发射光谱窄而对称、吸收光子量大、最大发射波长易于控制以及较高的抵抗光漂白能力等优点6。II-VI族和IV-VI族荧光量子点近二十年来同样是基础研究的热点。其独特的光学性质使其在细胞标记、生物探针方面的应用大有潜力,通过改变量子点的化学组成、粒径大小、形状、激发波长等性质,可以使其的发射波长在整个可见光区进行调整。但II-VI族和IV-VI族普遍存在毒性较大的缺点,如CdS。ZnO的毒性则相对较低,因而我们选择ZnO作为量子点。ZnO还有以下几个优点:对于酸性条件敏感,因此适于在肿瘤组织的酸性环境下被触发;其他量子点,如金量子点制备工艺复杂,成本较高,且用于连接量子点与MSN的连接物往往在酸性条件下易水解,而不适于被用于细胞间的环境。而ZnO量子点制备较为简单,成本较低且安全性更高,且实验表明,其本身对于肿瘤细胞也有一定的毒性作用7。
本课题设想利用MSN载药,并用ZnO量子点将其表面空隙堵住。当进入肿瘤酸性条件时,ZnO溶解,药物得以释放,从而做到靶向释放药物。
实验分三部分进行:荧光量子点的合成和MSN的合成,以及二者的连接。
ZnO的合成因已经被长期研究,目前技术较为成熟,因而在参照相关文献8,9的基础上,再对反应的温度和时间进行进一步摸索。为使ZnO具有更好的稳定性,同时使其荧光性质不受影响或是更优,因而在ZnO表面包裹一层MgO。MgO包裹的ZnO通过醋酸锌、醋酸镁在碱性条件下反应得到,以荧光颜色、粒径大小测量以及溶解性进行产物检测。
由于硅材料的特性,MSN的合成采用由模板诱导7,10-12的方法。但鉴于MSN的生物相容性仍有不足之处,因而考虑在文献调研的基础上,尝试使用更安全的材料。
ZnO和MSN最后都需进行表面修饰,使其表面带上氨基13,14,再将两者用琥珀酸通过分别形成酰胺键而连接。
为增加载药体系的靶向性,将考虑对其进行进一步表面修饰,如连接叶酸8、特定抗体15或利用聚乙二醇2进行修饰等。
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