多取代联烯碳酸酯底物合成2-硼基-1,3-丁二烯文献综述

文 献 综 述

1 烯基硼试剂的研究概况

1.1 烯基硼试剂在有机合成及天然产物全合成中的应用

烯基硼试剂作为一类非常重要的有机合成中间体广泛应用于各种化学反应中^[1]，例如钯催化下的Suzuki偶联反应^[2]；过渡金属催化的羰基化合物的1,2-加成^[3]以及对于缺电子烯轻或块烃的1,4-加成反应^[4]；在卤化铜作用下发生卤代反应得到相应的烯基卤化物^[5]；氧化生成酸或者酮^[6]；还可以经氢化之后与叠氮化物反应生成胺类化合物等^[7]（Scheme 1）。

Scheme 1. 烯基硼试剂的应用

碳-碳键偶联反应作为一类非常重要的构筑碳-碳键的方法被广泛应用到天然产物全合成中。Suzuki偶联由于使用有机硼试剂作为金属试剂，对各种官能团的兼容性较好。与其他类型的偶联反应相比，Suzuki偶联具有低毒性、高稳定性、高立体选择性和简便性等优点，而且许多硼试剂也易于合成，且稳定性好，因此常常被化学家们用于天然产物全合成中。下面就介绍几个例子来说明基于烯基硼试剂的偶联反应在天然产物全合成中的应用。由于烯基硼试剂能

够和不饱和的碘代物偶联，且反应前后不饱和键构型保持不变，因此在天然产物全合成中常常用来构建共轭二烯乃至多烯结构。Fostriencinde就是一种具有共轭多烯结构的天然产物，它最早由Dobson小组于1983年分离出来，且研究表明该化合物对肿瘤细胞白血病、肺癌等是一种非常有效的细胞毒素。此后Orsquo;Doherty小组釆用Suzuki偶联的方法立体专一地实现了其中共轭三烯关键骨架的构建(Scheme 2)；。

Scheme 2. Suzuki偶联反应构筑共轭三烯烃骨架

如果硼试剂与另一个卤代烯基硼试剂反应，就有可能构建多烯烃的碳骨架结构。2008年Burke小组就利用反式的烯基硼酸试剂，经过多次的Suzuki偶联，成功实现了多烯类天然产物amphotericin B中多烯骨架的构建。

基于烯基硼试剂合成的共轭多烯类产物还能进一步发生分子内的环化反应，得到具有特定立体构型的并环产物。( )-spiculoic acid A就是一种含有并环结构的天然产物，其最早由Andersen小组于2004年从加勒比海绵藻中分离出来^[8]，因其对肿瘤细胞的细胞毒性而获得人们的广泛关注。2009年，Tadano小组报道了通过分子内立体定向的Suzuki偶联作为关键步骤来合成( )-spiculoic acid A的法^[10]。其中共轭二烯的合成就是通过分子内Suzuki偶联来实现(Scheme 3)。

Scheme 3. Suzuki偶联反应构筑共轭三烯烃骨架

1.2合成烯基硼试剂的方法简介

烯基硼试剂的合成方法主要分为以下几种:

（1）通过有机镁试剂或有机锂试剂与三烷氧基硼作用

该类方法是最早用于合成有机硼试剂的方法，大约在上个世纪60年代被化学家们报道。由于需要使用活性较高的有机镁试剂或锂试剂，因此对于很多活泼官能团不能兼容，并且所用到的烷氧基硼毒性较大，因此大大限制了该类反应在合成中的应用。当使用三甲氧基硼作为硼化试剂时，反应不仅会产生立体异构体，并且还常常伴有过度烷基化产物如双烷基化甚至三烷基化副产物生成。后来人们发现使用三异丙氧基硼可以很好地避免多烷基化副反应的发生(Scheme 4)。

Scheme 4. 金属交换合成烯基硼

（2）对于末端炔烃的卤硼化反应

末端炔烃与三溴化硼和2-异丙基醚反应即可以制备井溴化的烯基硼酸酯，其中的烯基溴片段可以进一步发生偶联反应转化成其他需要的烯基硼试剂(Scheme 5)。

Scheme 5. 炔烃的硼溴化反应

（3）对于炔烃或联烯的硼氢化反应

①传统的硼氢化反应

早在1971年，H.C.Brown就报道了硼氢化反应，然而传统的硼氢化反应存在许多的问题。当使用二烷基硼作为硼化试剂时，该类硼试剂毒性较大且本身很不稳定导致生成的产物也不稳定易分解，同时反应常常伴随过度硼氢化副产物生成导致反应产率比较低。当使用二烷氧基硼代替二烷基硼虽然能够很好地解决产物的稳定性问题，但是由于二烷氧基试剂反应活性较二烷基硼低，因此反应常常需要在高温下进行且需要加入过量的硼化试剂，导致反应的转化率和选择性都不高;同时高温条件下对于官能团的容忍性较差。

②过渡金属催化的硼氢化反应

为了解决以上传统硼氢化反应中存在的问题，化学家们发展了过渡金属催

化的方法。目前过渡金属催化的炔烃的硼氢化反应己被广泛地报道，成为合成烯基硼试剂最强有力的工具之一。发展的催化金属也是多种多样，其中包括过渡金属Pd, Pt, Zr, Rh, Ni, Ir, Ti, Cu等。通过配体的引入可以与底物共同作用来调控反应的选择性(Scheme 6)。

Scheme 6. 过渡金属催化炔烃的硼氢化反应合成烯硼基

2 硼基取代的1,3-丁二烯硼试剂

2.1 硼基取代的1,3-丁二烯硼试剂的应用

硼基取代的1,3-丁二烯及其衍生物是一类有用的烯烃基硼结构单元，结合广泛的后续化学反应，可以建立多样性的产物合成，具有很大的潜在应用价值。当在环加成反应中使用硼官能化的结构单元时，邻硼的碳原子的杂化方式非常容易被改变。因此，环加成产物可用于与环加成过程完全不同的后续反应中，是有选择性的反应成为可能，并且增加了产物的复杂性。可以实现高度的化学选择性，区域选择性和立体选择性。

在硼官能化的结构单元1-4（Scheme 7）与乙烯或1,3-丁二烯的Diels-Alder反应中，获得了硼官能化的产物5-8（Scheme 7）。当使用1-硼取代的1，3-丁二烯1时，形成具有烯丙基硼亚单元的环加合物5。这种类型的产品是烯丙基硼化反应中非常有用的起始原料，可以在一锅法中形成第三个C-C键。使用2-硼取代化的1,3-二烯2和与炔基硼试剂4的环加成反应会生成同时带有乙烯基硼亚基的环加合物6和8。这些产品可以用作Suzuki交叉偶联（cross-coupling）反应中的重要组成部分。当使用烯基硼试剂3时，产生了烷基硼衍生物7，其可用于氧化或其他后续化学反应中。

Scheme 7. 硼代烯烃参与的Diels-Alder反应

2.2 2-硼基-1,3-丁二烯的合成

1-硼基-1,3-丁二烯可以通过1,3-烯炔的硼氢化反应轻松合成，成为有用的硼基化合物。遗憾的是，迄今为止可用于合成2-硼基1,3-丁二烯的合成方法并不那么有效^[9-12]。主要合成方法包括：

（1）炔基硼酯和烯炔的复分解反应

2000年，Johanne Renaud课题组首先将烯炔的闭环复分解（RCM）反应用于合成2-硼基-1,3-丁二烯。烯炔在二异丙基氨基锂作用下，和硼试剂在乙醚或四氢呋喃中反应，温度控制在-78^。C，5-15min后得到烯炔硼化物；经5-10%的铑催化作用，室温下烯炔基硼酯发生复分解反应, 合成嵌入环状结构的硼酸乙烯基酯（Scheme 8）^[9]。

Scheme 8. 铑催化炔基硼酸酯和烯炔的复分解反应

2002年，Stuart L. Schreiber课题组也使用铑催化剂，以缺电子的炔基硼酸酯和功能化的烯丙基醇为原料，通过炔基硼酸酯环化反应生成硼基丁烯结构（Scheme 9）。

Scheme 9. 铑催化炔基硼酸酯环化反应

（2）1,1-二硼烯烃的交叉偶联反应

2005年，Masaki Shimizu课题组以烯基硼酯和卤代烯烃为原料，加入5%当量的催化剂Pd(PPh₃)₄，3M的氢氧化钾，在四氢呋喃溶剂中常温反应，通过交叉偶联反应，得到73%的2-硼基-1,3-丁二烯产物（Scheme 10）^[10]。

Scheme 10. 1,1-二硼烯烃的交叉偶联反应

（3）炔基硼烷与炔烃的反应

2009年，Morris Srebnik课题组发现，由三丁基膦稳定的氧化锆环丙烯和炔烃为反应物，可以合成2-硼基-1,3-丁二烯。在三丁基膦存在下，炔基硼酸酯与Negishi试剂(Cp₂ZrCl₂ / 2ⁿ-BuLi)反应,制得磷化氢稳定的硼基氧化锆环丙烯。由炔烃插入后，形成a-硼环戊烯中间体，中间体在用盐酸/醚水解后，通常会获得两个主要的2-硼基-1,3-丁二烯区域异构体(Scheme11)^[11]。

Scheme 11. 炔基硼烷与炔烃的反应

（4）10-三甲基硅烷-9-硼二环癸烷的迁移反应

2009年，John A. Soderquis^[12]课题组发现，在存在炔烃的情况下，将其与10-三甲基硅烷-9-硼二环癸烷进行原位硼氢化反应可得到19（可通过简单过滤和浓缩以96％的产率分离出纯净的19）。最后，经过硼碳迁移反应，可以形成稳定的硼基烯烃20（Scheme 12）。

Scheme 12. 10-三甲基硅烷-9-硼二环癸烷的迁移反应

（5）铜（I）催化的炔烃碳硼化

2012年，Ricardo Alfaro^[13]用10%的氯化亚铜作为催化剂，通过配体控制，在加入1.1个当量叔丁醇钠的条件下，烯炔直接合成1-硼基1,3-丁二烯和2-硼基1,3-丁二烯（Scheme 13）。尽管产物结果比例和实用性有一定局限性，但2-硼基1,3-丁二烯经简单的一步反应合成，为后来的研究者打开了思路。

Scheme 13. 铜（I）催化的炔烃碳硼化反应

（6）铜催化alpha;-烷氧基丙二烯的硼化反应

2013年，Kazuhiko Semba先是报道了丙二烯氢硼化生成烯基硼的反应，采用联硼频哪醇作为硼化试剂，铜催化烯丙基选择性加氢硼化生成乙烯基硼酯，在该反应中，通过将丙二烯插入到硼基铜催化物中而产生2-硼基-1-烯丙基铜中间体^[14]（Scheme 14）。

Scheme 14. 铜催化alpha;-烷氧基丙二烯的硼化反应

在此基础上，结合Ito, Sawamura教授和同事对含氧离去基团的底物进行铜催化的硼化反应的开创性研究的基础上^[15]， Kazuhiko Semba教授及其同事预期并实验证明，alpha;位置带有合适的离去基团的丙二烯通过硼化反应可以有效地合成2-硼基-1,3-丁二烯（Scheme 15）。

Scheme 15. alpha;位含离去基团的丙二烯的硼化反应

2017年，中科大罗德平和徐允河教授开发了由铜催化剂催化的炔丙基环氧化物的高效甲硅烷基化反应。在温和的反应条件下，可以通过调节反应中使用的碱和溶剂，以中等至高收率选择性地获得三和四取代的官能化烯丙醇和烯烃。这项工作为从相同的炔丙基环氧化合物原料合成多官能化的2，3-烯醇和立体定义的烯烃提供了直接有效的方法。其中，硅取代的2,3-丙二烯醇可以直接转化为 1-硅基-2-硼基-1,3-丁二烯^[16]（Scheme 16）。

Scheme 16. 硅取代的2,3-丙二烯醇的硼化反应

2018年，Tetsuaki Fujihara和Yasushi Tsuji也证明了通过Cu催化alpha;-烷氧基丙二烯与联硼频哪醇进行硼化反应，可以有效制备2-硼-1,3-丁二烯（Scheme 17）^[17]。并对反应机理提出了猜想：第一步将硼基铜化物（Cu-B）添加到丙二烯中，从而形成烯丙基铜化物,随后从烯丙基铜化物中beta;消除Cu-OBn产生所需的产物。

Scheme 17. Cu催化alpha;-烷氧基丙二烯与联硼频哪醇的硼化反应

（7）炔丙基环氧化物转化合成2-硼-1,3-丁二烯

2014年，Kálmán J. Szabo^[18]课题组第一次提出通过双金属（钯和铜）催化炔丙基环氧化物，炔丙基底物的开环反应可能通过烯丙基硼酸酯中间体产生1,2-二硼化丁二烯（Scheme 18）。对于该类反应，Kálmán J. Szabo课题组提出了两种反应情形，一是炔丙基环氧化物在Pd(PPh₃)₄和CuI双金属催化条件下，与联硼酸频那醇酯在四氢呋喃溶剂中，常温反应16小时（同时有氩气保护）得到2-硼基-1,3-丁二烯产物；二是炔丙基环氧化物在CuCl和叔丁醇钾条件下，经由膦配体配位，得到理想产物。该反应底物类型虽然比较单一，但具有良好的选择性。

Scheme 18. 双金属催化炔丙基环氧化物的硼化反应

值得注意地是，所有的方法中关于产物的立体选择性控制问题都似乎取决于底物的结构因素。例如，当2,3-联烯醇（酯）的取代基差异小的时候，反应的立体选择性不佳。

综上所述，发展制备2-硼基-1,3-丁二烯的催化效率高，立体选择性强的方法策略，不仅可以丰富合成化学自身的技术手段，还能为合成功能性分子（药物，生物活性物）提供新的设计思路。因此，开展这方面研究工作的意义将显得尤为突出。

参考文献

[1] Tobisu M, Chatani N. Devising Boron Reagents for Orthogonal Functionalization through Suzuki–Miyaura Cross-Coupling[J]. Angewandte Chemie International Edition, 2009,48(20):3565-3568.

[2] Suzuki A. Recent advances in the cross-coupling reactions of organoboron derivatives with organic electrophiles, 1995–1998[J]. Journal of Organometallic Chemistry, 1999,576(1):147-168.

[3] Shintani R, Takeda M, Soh Y, et al. Rhodium-Catalyzed Asymmetric Addition of Potassium Organotrifluoroborates to N-Sulfonyl Ketimines[J]. Organic Letters, 2011,13(12):2977-2979.

[4] Sakuma S, Sakai M, Itooka R, et al. Asymmetric Conjugate 1,4-Addition of Arylboronic Acids to alpha;,beta;-Unsaturated Esters Catalyzed by Rhodium(I)/(S)-binap[J]. The Journal of Organic Chemistry, 2000,65(19):5951-5955.

[5] Murphy J M, Liao X, Hartwig J F. Meta Halogenation of 1,3-Disubstituted Arenes via Iridium-Catalyzed Arene Borylation[J]. Journal of the American Chemical Society, 2007,129(50):15434-15435.

[6] Pelz N F, Morken J P. Modular Asymmetric Synthesis of 1,2-Diols by Single-Pot Allene Diboration/Hydroboration/Cross-Coupling[J]. Organic Letters, 2006,8(20):4557-4559.

[7] Brown H C, Midland M M, Levy A B. Facile reaction of alkyl- and aryldichloroboranes with organic azides. General stereospecific synthesis of secondary amines[J]. Journal of the American Chemical Society, 1973,95(7):2394-2396.

[8] Matsumura D, Toda T, Hayamizu T, et al. Total synthesis of ( )-spiculoic acid A[J]. Tetrahedron Letters, 2009,50(26):3356-3358.

[9] Kim M, Lee D. Boron-Directed Regio- and Stereoselective Enyne Cross Metathesis:thinsp; Efficient Synthesis of Vinyl Boronate Containing 1,3-Dienes[J]. Organic Letters, 2005,7(9):1865-1868.

[10] Shimizu M, Nakamaki C, Shimono K, et al. Stereoselective Cross-Coupling Reaction of 1,1-Diboryl-1-alkenes with Electrophiles:thinsp; A Highly Stereocontrolled Approach to 1,1,2-Triaryl-1-alkenes[J]. Journal of the American Chemical Society, 2005,127(36):12506-12507.

[11] Botvinik A, Quntar A A A, Rubinstein A, et al. Synthesis of 2-boryl-1,3-butadienes from tributylphosphine stabilized zirconacyclopropenes and alkynes[J]. Journal of Organometallic Chemistry, 2009,694(20):3349-3352.

[12] Gonzaacute;lez J R, Gonzaacute;lez A Z, Soderquist J A. (E)-2-Boryl-1,3-butadiene Derivatives of the 10-TMS-9-BBDs: Highly Selective Reagents for the Asymmetric Synthesis of anti-1,2-Disubstituted 3,4-Pentadien-1-ols[J]. Journal of the American Chemical Society, 2009,131(29):9924-9925.

[13] Alfaro R, Parra A, Alemaacute;n J, et al. Copper(I)-Catalyzed Formal Carboboration of Alkynes: Synthesis of Tri- and Tetrasubstituted Vinylboronates[J]. Journal of the American Chemical Society, 2012,134(37):15165-15168.

[14] Semba K, Fujihara T, Terao J, Tsuji Y. Copper-catalyzed borylation of alpha;-alkoxy allenes with bis(pinacolato)diboron: efficient synthesis of 2-boryl 1,3-butadienes[J]. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52:12400-12404.

[15] Ito H, Sasaki Y, Sawamura M. Copper(I)-Catalyzed Substitution of Propargylic Carbonates with Diboron: Selective Synthesis of Multisubstituted Allenylboronates[J]. Journal of the American Chemical Society, 2008,130(47):15774-15775.

[16] Chang X, Liu Z, Luo Y, et al. Copper-catalyzed silylation reactions of propargyl epoxides: easy access to 2,3-allenols and stereodefined alkenes[J]. Chemical Communications, 2017,53(67):9344-9347.

[17] Fujihara T, Tsuji Y. Cu-Catalyzed Borylative and Silylative Transformations of Allenes: Use of beta;-Functionalized Allyl Copper Intermediates in Organic Synthesis[J]. Synthesis, 2018, 50, 1737.

[18] Zhao T S N, Yang Y, Lessing T, et al. Borylation of Propargylic Substrates by Bimetallic Catalysis. Synthesis of Allenyl, Propargylic, and Butadienyl Bpin Derivatives[J]. Journal of the American Chemical Society, 2014,136(21):7563-7566.