1.背景概述
乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子作用下发生基因突变，致使细胞生长失控，呈现出无序、无限制的恶性增生。全球乳腺癌发病率自20世纪70年代末开始一直呈上升趋势。中国不是乳腺癌的高发国家，但形势不宜乐观，近年我国乳腺癌发病率的增长速度高出高发国家1～2个百分点。据国家癌症中心和卫生部疾病预防控制局2012年公布的2009年乳腺癌发病数据显示：全国肿瘤登记地区乳腺癌发病率位居女性恶性肿瘤的第1位，乳腺癌已成为当前社会的重大公共卫生问题。因此，在必要的手术治疗之外，药物治疗途径越来越成为预防和抑制乳腺癌的一种重要手段。
研究发现，乳腺癌与雌激素及雌激素信号通路有着异常密切的联系，内源性或外源性的雌激素都会刺激乳腺上皮细胞的增生并导致乳腺癌的发生。而在正常情况下，雌激素对生殖系统的发育与维持起着至关重要的作用：如促进乳腺内皮细胞和子宫内膜细胞的生长、分化；对骨骼、心血管系统、神经系统也有一定的影响。这一系列病理或生理作用是通过雌激素信号通路来实现的，雌激素受体（estrogenreceptor,ER）是雌激素信号通路中一个重要的蛋白，ER是甾体激素受体，属于转录因子核受体超家族成员，是一类能与DNA应答原件相结合的配体依赖转录因子，在生殖、发育和代谢等生命过程中起着重要的调节作用。
ER的两种亚型ERalpha;、ERbeta;结构相似，N端到C端依次为A/B、C、D、E、F几个区域：N端A/B区存在配体非依赖转录激活功能AF-1（activationfunction-1）区，当DNA结合域与DNA结合时，AF-1可通过和基础转录因子辅激活因子和其他转录因子相互作用，介导信号向下游蛋白传递，从而激活靶基因。A/B区是ER中保守性最小的区域，在该区ERalpha;、ERbeta;仅有15%的同源性。C区为DNA结合域（DNAbindingdomain,DBD），是富含碱性氨基酸和半胱氨酸的高度保守区，两种亚型的DNA结合域基本是相同的，同源性为97%，该区包括两个锌指结构，其中一个锌指结构与雌激素反应元件（estrogenresponseelement，ERE）的识别有关，另一个与受体二聚体化有关。D区为铰链区，其结构的变化使核受体得以弯曲、旋转以改变构象，保证受体以最佳构型与配体结合，该区还含有核定位信号（nuclearlocalizationsignal,NLS），具有稳定DBD的DNA结合作用。E/F称为配体结合域（ligandbindingdomain,LBD），E区包括配体结合域、受体二聚化区、配体依赖转录功能区AF-2（activationfunction-2）等，F区是转录激活和抗雌激素药物发挥作用的必需成分，影响受体-配体复合物生物活性。
选择性雌激素调节剂（selectiveestrogenreceptormodulators，SERMs）是一类能与ER竞争性结合，在不同的靶组织依据细胞种类和激素环境的不同，可以表现为雌激素激动剂或拮抗剂的化合物。虽然对SERMs确切的作用机制目前还不清楚，但这方面的研究也取得了很大的进展，主要涉及SERMs自身特性、细胞内ER信号通路、非基因效应以及雌激素受体相关受体等多方面面因素，这些因素也是SERMs在不同组织中发挥不同的分子基础。目前已上市的SERMs药物包括tamoxifen、raloxifene、lasofoxifene、bazedoxifene等十余种，其中tamoxifen是第一代SERMs的代表药物，自1977年批准上市以来，成为预防及辅助治疗女性ER阳性乳腺癌的首选药物，但是研究发现：长期使用tamoxifen易诱发子宫内膜癌及耐药性，还会发生静脉血栓、血管舒张等副作用；以raloxifene为代表的第二代SERMs，相比tamoxifen其诱导子宫内膜癌的几率要低，但其临床治疗效果不如tamoxifen，自2007年批准上市以来主要用于绝经后女性乳腺癌和骨质疏松症的预防和治疗。综上，研究新型作用显著，副作用小的SERMs是药物预防和治疗乳腺癌的一个热点。
2.化合物结构设计
在分析已上市和正在研究中的SERMs化合物分子结构的过程中，发现这些药物分子具有相似的结构模式：分子均含有一个可以被ER识别的刚性母核，用以模拟雌二醇的雌甾结构；在骨架的两端一般会带有羟基或者烷氧基，用以模拟雌二醇3-位和17-位的羟基，达到稳定结合的作用；在母核的适当位置存在一柔性含氮侧链，与ER上的氨基酸残基Asp351相互作用，从而产生ER拮抗作用。
基于上述研究，本课题设计了一类以4-羧酸异喹啉酮衍生物为母核的SERMs，以取代高酞酸为原料，经过脱水反应形成酸酐，继而和亚胺反应合成四氢异喹啉-7-甲氧基-1-酮-4-羧酸，然后经过分子间酰胺化、烃化化反应，合成目标化合物，得到新型SERMs；并在此基础上研究中间体和目标化合物的立体选择性合成方法。
3.参考文献
[1]TianlinWang,QidongYou,FrankShu-guiHuangandHuaXiang.RecentAdvancesinSelectiveEstrogenReceptorModulatorsforBreastCancer.Mini-ReviewsinMedicinalChemistry,2009,9(10):1191-1201.
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