开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
- 课题来源，研究目的及意义
卡培他滨( Capecitabine)，其化学名为N4-戊基羧酸-5rsquo;- 脱氧-5-氟胞嘧啶，是一种新型5-氟脲嘧啶( 5-FU )前体药物。1998年9月获得美国FDA批准用于治疗对紫杉醇和多柔比星等蒽环类药物化疗无效的晚期原发性或转移性乳腺癌的进一步治疗； 2001 年FDA 又批准卡培他滨用于转移性结肠直肠癌的治疗；2003 年4 月以相同适应症在日本注册上市。卡培他滨片是一种对肿瘤细胞有选择性杀伤作用的新型口服氟尿嘧啶氨甲酸酯类抗肿瘤药，进入机体后通过独特的三步酶促反应在肿瘤细胞内转换为氟尿嘧啶( 5-FU )而发挥高度选择性抗癌作用，具有明显的细胞靶向性和模拟持续5-FU静脉滴注的药动学特性，对多种实体肿瘤包括胃癌在内有较强的抗癌活性。另外，由于其疗效确切，毒副反应少，耐受性好，口服方便，是一种安全、有效、经济、适应性强的抗肿瘤药，故乐于为广大患者所接受。
根据国家食品药品监督管理总局发布的《化学药物质量标准建立的规范过程技术指导原则》、《化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则》、《化学药物杂质研究技术指导原则》等指导原则，方法验证在分析方法建立过程中具有重要的作用，并成为质量研究和质量控制的组成部分。只有经过验证的分析方法才能用于控制药品质量，因此方法验证是制订质量标准的基础，是药物研究过程中的重要内容。为了判断我们对卡培他滨片有关物质测定采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制药品的内在质量，本课题将进行详细的方法学验证。
二、文献综述
卡培他滨由瑞士罗氏(Roche) 制药公司开发，于1998 年以商品名希罗达(Xeloda) 在美国、加拿大和瑞典等国家上市销售，目前临床用于晚期乳腺癌，结、直肠癌以及其他实体瘤的治疗。卡培他滨片，是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒制剂，作为一种肿瘤内激活的口服药物，卡培他滨对抗肿瘤选择性高，特异性强，口服后经胃肠道完整地吸收，经过独特的3 步激活机制，最后在到达肿瘤组织后转化为FU 而发挥细胞毒作用，因而它对肿瘤具有高度选择性和特异性，抗肿瘤作用增强，毒副作用小。
药理作用
卡培他滨口服后完整地通过胃肠壁，经肝脏羧酸酯酶催化代谢为5rsquo;-脱氧-5-氟胞苷( 5rsquo;-DFCR)，然后经肝脏和肿瘤细胞中的胞苷脱氨酶催化转化为5rsquo;-脱氧-氟尿嘧啶(5rsquo;- DFUR)，最后经胸苷磷酸化酶(TP，该酶在肿瘤组织中浓度较高)催化转化为FU。卡培他滨及其代谢产物5rsquo;-DFCR和5rsquo;-DFUR并不具有细胞杀伤性，此代谢过程最终产生的FU对肿瘤细胞产生选择性细胞毒作用。
药动学
吸收与分布 本品口服后，以完整的分子穿过肠粘膜而完全迅速地被人体吸收，然后完全转化为5rsquo;-DFCR 及5rsquo;-DFUR。本品吸收迅速，Tmax为0.3～3 h ，范围较广(ge;70%) 。卡培他滨用药约2 h后可达到最大浓度( Cmax) ， Cmax范围为2.7～4.0 mg·L-1。食物降低卡培他滨的吸收速度和吸收程度，Cmax和AUC0-infin;分别下降60%和35% ，FU 的Cmax和AUC0-infin;也分别下降43%和21%。食物使卡培他滨和FU的Tmax延长1.5h。对人类血清的体外研究表明，卡培他滨与血浆蛋白的结合率相对较低(54%) ，且非浓度依赖性。3种代谢物5rsquo;-DFCR 、5rsquo;- DFUR和FU 与血浆蛋白的结合率分别为10%、62%和10%。因此卡培他滨对血浆蛋白结合分子的置换作用极其轻微，低蛋白结合也利于卡培他滨渗入组织。
代谢与消除 卡培他滨主要在肝脏和肿瘤组织内首先通过羧酸酯酶催化转化为5rsquo;- DFCR ，然后再经胞苷脱氨酶催化转化为5rsquo;-DFUR ，最后在肿瘤细胞内的肿瘤相关性血管因子胸苷磷酸化酶的作用下转化为活性分子FU。用药2 h后5rsquo;- DFCR,5rsquo;-DFUR和5-FU的血药浓度达到峰值。在推荐剂量(2500 mg·m- 2 ·d - 1 )下，卡培他滨、5rsquo;- DFCR 、5rsquo;-DFUR和FU的平均血清曲线下面积分别为7. 40 、5. 21、21. 7和1. 63 mg·h·mL - 1。卡培他滨清除T1/ 2为0. 7～1. 14 h。用药3～4 h后，FU的分解产物alpha;-氟-beta;-丙氨酸(FBAL)达到峰值，其消除T1/ 2为2. 6～11. 5 h。
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