科罗索酸通过AMPK改善脂肪细胞胰岛素抵抗的作用研究文献综述

 2023-01-05 20:03:30
  1. 立题依据及研究现状

科罗索酸（化学名2alpha;-羟基熊果酸，分子式：C30H48O4 分子量 472.7）来源于大花紫薇（俗称巴拿巴，盛产于菲律宾群岛）的提取物【13】。体内外实验结果表明，科罗索酸通过兴奋葡萄糖的转运，促进细胞对葡萄糖的吸收和利用，从而实现其降血糖功效【6】。科罗索酸对葡萄糖转运的兴奋作用类似于胰岛素，因此，科罗索酸也被称为植物胰岛素【11】。

科罗索酸作为防治肥胖症和2 型糖尿病新药，已进入美国FDA 的Ⅲ期临床药效学评价。研究发现科罗索酸可降低链脲佐菌素合并高脂饲料诱导糖尿病大鼠的血糖值，改善氧化应激，说明其具有显著的抗T2DM活性【1】。而T2DM患者中普遍存在胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）。胰岛素抵抗是指一定量的胰岛素与其特异性受体结合后生物效应低于正常。表现为外周组织尤其是肌肉、脂肪组织对 葡萄糖摄取减少及抑制肝葡萄糖输出的作用减弱。胰岛素抵抗是T2DM 发病的重要基础，贯穿于其发生、发展的整个过程【9】。发生胰岛素抵抗时，只要胰岛beta;细胞能够代偿性分泌更多的胰岛素（高胰岛素血症），血糖浓度仍可维持正常，但当beta;细胞功能缺陷不能代偿时，血糖水平持续高于正常范围，则会最终导致糖尿病的发生【10】。腺苷酸激活蛋白激酶 (AMPK-activated Protein kinase,AMPK) 是众多靶器官内分泌代谢功能调节过程中的重要激酶，脂肪细胞因子可通过调节AMPK活性参与肥胖相关的胰岛素抵抗、Ⅱ型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus,T2DM）及动脉粥样硬化的病理生理过程【4】。但科罗索酸改善T2DM的作用机制尚未有深入的报道。

  1. 研究内容及研究目的

1.研究内容

取小鼠脂肪组织细胞，进行Western bolt实验，检测小鼠脂肪组织中AMPK、P65、LKB1、AKT磷酸化的表达

  1. 研究目的

阐明科罗索酸抗II型糖尿病的作用机制，为开发抗II型糖尿病药物奠定基础。

  1. 文献综述

动物试验和人体临床实验显示，科罗索酸可使血糖和血浆胰岛素浓度下降，通过增加肌肉骨骼肌葡萄糖转运蛋白(GLUT4)转位，激活胰岛素信号通路，抑制糖原磷酸化酶、抑制大量肝糖原分解、抑制蔗糖水解而起到降糖作用【7】。有报道称，每天服用1125mg科罗索酸，连服4周，对人体降血糖为安全有效剂量。

1993年,Murakani从大叶紫薇的叶子中提取出两种三萜酸,分别为科罗索酸和山楂酸,并用肿瘤细胞进行实验,发现科罗索酸能刺激细胞膜的葡萄糖转运通道,增加细胞对葡萄糖的摄入【12】。2004年Miura等发现从巴拿巴叶中分离出的科罗索酸可诱导KK—Ay型老鼠(2型糖尿病模型鼠)GLUT4易位并降低其血浆胰岛素水平【6】。2006年，Yamaguchi Y等人对代谢综合征模型鼠的实验中发现，科罗索酸可以改善高血压、异常脂质代谢、氧化应激。2008年,Shi等人用中国仓鼠卵巢细胞系进行试验,亦证明科罗索酸能刺激细胞对葡萄糖的利用,这一过程可能与胰岛素受体磷酸化的增加有关【6】。此外,它还能抑制糖尿病相关非受体蛋白酪氨酸磷酸激酶。综上所述，科罗索酸能通过促进细胞葡萄糖的转运、提髙胰岛素敏感性、减少糖异生、抑制肠内葡萄糖的吸收、降低血清胆固醇和甘油三脂的含量等途径改善II型糖尿病【14】。

AMPK是一个异源三聚体蛋白 ,由具有催化作用的alpha;亚基和具有调节作用的beta;和gamma;亚基构成,其中a亚单位(63KD)为催化亚单位，有al和a2两种同源异构体【8】。a 亚单位中的数个位点(苏氨酸172、苏氨酸258、丝氨酸485 等)均可被磷酸化，其中苏氨酸172位点及其磷酸化对AMPK活性的调节起重要作用。研究中所检测的总AMPK及活性AMPK蛋白通常是指其a亚单位。beta;亚单位则好似一个支架，它可把a和gamma;亚单位连接起来【7】。beta;亚单位C末端的保守结构域是形成三聚体的关键；而N末端含有N2异淀粉酶区域，称作糖原结合域，其功能可能与糖原对AMPK的调节有关。gamma;亚单位有4个串行重复的CBS (胱硫醚-beta;合成酶的首字母缩写)区域。有证据显示该区域可以与AMP结合。但其意义目前尚不清楚。只有三个亚基同时存在,AMPK才能表现出完整的生物活性。AMPK激活后可磷酸化下游的信号分子,关闭消耗ATP的合成代谢途径,开启产生ATP的分解代谢途径,目前认为AMPK的活性可以被2条途径所调节。即①通过感受细胞内AMP/ATP比值的变化，进行变构调节。因而细胞内能量代谢可通过细胞内 AMP/ATP 比值改变，对其进行调节。②它位于一个活化信号传导级联反应的最末端，上游激酶AMPKK使a 亚单位的172位色氨酸磷酸化，从而对其进行共价修饰。活化的AMPK与肝脏糖、脂代谢密切相关，并可改善胰岛素抵抗。AMPK是胰岛素敏感性的一种正调节因子。研究发现，AMPK基因剔除可诱导小鼠胰岛素抵抗发生；而AMPK过表达或 AMPK特异性激活剂均具有胰岛素增敏效应。

而对于AMPK的作用机制,有研究认为分为短期效应和长期效应：激活AMPK后的短期效应是直接作用于磷酸化代谢途径中的一些酶, 而其长期效应对调节基因表达起重要作用。AMPK在许多细胞中可调节基因表达。

在胰岛beta;细胞中,AMPK被5-氨基-4咪唑甲酰胺核苷酸(AICAR)激活后引起葡萄糖转运蛋白2(GLUT2)、醛缩酶 B、丙酮酸激酶等基因表达的下降。

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