一、研究概况
血脂异常是指血浆中脂质量与质的异常，血脂异常可作为代谢综合征的组分之一，与多种疾病如肥胖症、2 型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中等密切相关。目前国内外已有大量研究证实脂质代谢异常是动脉粥样硬化最重要的危险因素，长期血脂异常可导致动脉粥样硬化、增加心脑血管病的发病率和死亡率。尤其是总胆固醇（Total cholesterol，TC）与低密度脂蛋白（Low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）最受关注。研究发现 LDL-C 是动脉粥样硬化的独立危险因素。分析显示，降低 LDL-C 可减少主要冠状动脉事件。国外评估无心血管疾病但有心血管疾病高危因素的高脂血症患者中 LDL-C 水平与心血管疾。因此调脂治疗已成为防治心脑血管疾病的重要环节，也成为关注的焦点，基于此新的调脂药物不断面世，目前的调脂药物主要有他汀类、贝特类、树脂类及烟酸类等可供选择，尤其是他汀类药因其确切的降脂疗效以及调脂以外的抗炎、稳定斑块、改善内皮等功能已成为临床一线用药，其中调脂新型药物依折麦布的研究取得不少成果。
二、研究目的
依折麦布的调脂疗效及心血管获益，同时具有其他调脂之外的作用及安全性良好的优势他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶（HMG-CoA）还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，使血浆总胆固醇下降，同时刺激低密度脂蛋白（LDL）的肝摄取，降低 LDL-C 及极低密度脂蛋白。而依折麦布能抑制胆固醇的吸收以及血管内皮细胞中胆固醇的聚集等作用。基于他汀与依折麦布的药代动力学研究提示两种药物之间的药代动力学无相互影响，可与他汀类药物可联合应用抑制胆固醇的吸收与合成，两药联合应用能加强降脂效果。一直以来已有很多国内外试验证实他汀联合依折麦布治疗高脂血症是有效而安全的。除此之外，依折麦布的抑制炎症、抗氧化以及血管内皮等作用，从而能抑制动脉粥样氧化。
三、研究思路
国外原研制剂药品说明书中辅料有乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠十二烷基硫酸钠、聚维酮K30和硬脂酸镁。经处方分析，可以确定乳糖为填充剂，微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，十二烷基硫酸钠为助溶剂，聚维酮 K30为黏合剂，硬脂酸镁为润滑剂。其中硬脂酸镁作为润滑剂，一般为片重的1%；交联羧甲基纤维素钠为常用的崩解剂，是一种不溶性辅料，一般用量为片重的10%。将 10 mol/L 硼烷二甲硫醚的 THF 溶液 (48 ml，48.0 mmol) 和 1 mol/L 的 (R)- 甲基 -CBS- 噁唑硼烷(4.0 ml，4.0 mmol) 加至 5 ～ 10 ℃的 DCM(120 ml)中，搅拌混合均匀 ；保温 5 ～ 10 ℃，滴加 9(16.3 g，40 mmol) 的 DCM(50 ml) 溶液，3 h 滴完。滴毕，保温反应 1 h。滴加甲醇 (12 ml) 淬灭反应，然后加入 1.47 mol/L 双氧水 (60 ml) 和 2 mol/L 硫酸(4.5 ml)，滴毕，搅拌反应 1 h。分液，有机相依次用饱和亚硫酸钠溶液 (150 ml)，1 mol/L 硫酸(100 ml) 和纯化水 (100 ml) 洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，得无色油状物 ；加入无水乙醇 (97.8 ml)，升温至 35 ～ 40 ℃，溶解，热滤，保温 35 ～ 40 ℃，向滤液中滴加纯化水 (48 ml)，有大量白色固体析出，滴毕，降温至 20 ～ 25 ℃，搅拌 1 ～ 2 h，过滤，滤饼用水 (50 ml) 洗涤，50 ℃减压干燥 12 h 得白色固体 1(14.8 g，90.5％ )。
参考文献
[1]夏春森,任亚东,孙秋艳,等. 依折麦布片HPLC含量测定方法学研究[J]. 中国医药科学,2014,(12):108-111.
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