开题报告填写要求学生在选定课题后，在指导教师的指导下进行毕业论文（设计）的前期准备工作，在规定时间范围内上网填写《中国药科大学毕业论文（设计）开题报告》。开题报告要体现出本课题应达到的目的、研究内容和研究手段、主要成果形式、主要参考文献、本课题工作进度和文献综述等。 1、参考资料的阅读。经管文类学生的阅读参考文献不低于 10 篇，理工类学生的阅读参考文献不得低于 15篇。 2、完成对所研究项目的文献综述报告，不低于 1500字。 3、参与院（系）、校级、省级优秀论文（设计）申报的学生需翻译一篇与毕业论文（设计）内容相关的外文资料。译文字数不低于 1500 字。外文文献由指导教师提供。
中国药科大学药学院 本科毕业论文（设计）开题报告 课题名称： 抗精神分裂症一类新药残留溶剂测定方法建立 课题类型： 毕业设计 课题来源： 自然科学基金与部、省、市级以上科研课题 课题难易度： 一般 拟完成时间： 2018 年 5 月 30 日 一.选题依据及意义 药品中的残留溶剂系指在原料药、辅料以及制剂生产中使用的，但在工艺过程中未能完全去除的有机挥发性化合物。在合成原料药时选择适当的溶剂可提高产量或决定药物的性质，如晶型、纯度、溶解度等。因此有机溶剂是合成反应中必不可少、非常关键的因素。但是由于残留溶剂没有疗效，故所有残留溶剂均应尽可能除去，以符合产品规范、GMP 或其他基本质量要求。对于一些已知的可导致不可接受毒性的溶剂，除非被证明特别合理，否则在原料药、赋形剂及制剂生产中应避免使用。一些毒性不太大的溶剂应限制使用以防止潜在的不良反应。使用低毒溶剂较为理想。 当药品中所含的残留溶剂水平高于安全值时，会对人体或环境产生危害，所以对残留溶剂的控制已越来越受到人们的关注。人用药品注册技术要求国际协调会（ICH）在 1997 年 7 月 17 日通过了控制药品中残留溶剂的指导原则，并将药品生产中常用的 69 种有机溶剂按照对人体和环境的危害程度分为 4 类，并规定了每种溶剂所允许的最大残留量。目前各国药典均已收载了残留溶剂检查项。 由于残留溶剂随药品生产中使用的有机溶剂不同而改变，所以面对不同的药品生产，需要创建一个独立的专属性检验方法。本课题依托于抗精神分裂药 SIPI6398，旨在建立一个快速、灵敏、全面的方法对药品中的残留溶剂进行初筛、鉴别。 二.研究目标与主要内容1.研究目标 建立一个专属性好、灵敏度高、重现性好、准确度高的方法对SIPI6398 中的残留溶剂进行控制，以确保本品质量的安全可控，为临床研究奠定基础。 2.主要内容 （1）确定 SIPI6398 工艺路线中使用到的溶剂种类，并根据现行版中国药典确定各溶剂的限度。 （2）查阅文献，初步建立方法。 （3）进一步优化方法、并完成方法验证。建立专属性好、灵敏度高、重现性好、准确度高的本品的残留溶剂测定方法 （4）用建立的方法进行多批样品的残留溶剂测定。
三.研究方法 气相色谱法 四.主要成果形式 论文形式 五.研究进度 （1）准备阶段 1.2018 年 2 月 01 日至 2 月 26 日，查阅收集文献资料，确定论题，准备开题报告。 2.2018 年 2 月 26 日至 3 月 8 日，进一步修正研究目标、内容和方法，完成开题报告。（2）写作阶段1.2018 年 3 月 8 日至 5 月 5 日，进行实验，整理文献资料和数据。2.2018 年 5 月 5 日至 5 月 15 日，撰写论文初稿。3.2018 年 5 月 15 日至 5 月 25 日，提交论文初稿，并根据指导教师意见修改论文初稿。 4.2018 年 5 月 25 日至 5 月 29 日，论文定稿、打印。送审、准备论文答辩。（3）答辩阶段 论文答辩具体时间由所在单位确定。 六.参考文献 【1】王卫. 药品中有机溶剂残留量及其测定. 天津药学，2001,13(3):26~30 【2】陈日南. 药物中有机溶剂残留量测定法评述. 中国医药工业杂志， 1997,28(6): 275~278 【3】中华人民中和国药典委员会.中国药典[S].北京：人民卫生出版社，2015：四部.0816 残留溶剂测定法 【4】张俊伟.药物中有机残留溶剂的测定方法概述[J].现代 仪器，2004，3：12~13. 【5】高青, 张喆, 车宝泉. 残留溶剂 GC 检查方法的设计与验证.中国药品标准，2007, 8 (3) : 10~13. 【6】刘虎威. 气相色谱方法及应用. 化学工业出版社, 2000. 七.文献综述 抗精神分裂症一类新药残留溶剂测定方法建立 摘要：药物中的残留溶剂系指在原料药或辅料的生产中，以及在制剂制备过程中使用的，但在工艺过程中未能完全除去的有机溶剂。药物残留溶剂没有疗效，它的存在具有潜在性的药物毒性危险。而气相色谱具有灵敏度。选择性好的特点，可以分析复杂的样品，是分析药品中的残留溶剂最为适合的方法。气相色谱分为直接进样和顶空进样，具体采用哪一种方法要结合每种残留溶剂的特性加以选择，以达到药物中的残留溶剂符合 GMP 的要求。 关键词：气相色谱法 残留溶剂 顶空进样 直接进样 含量限度 一.残留溶剂定义以及危害 药品中的残留溶剂是指在原料药或赋形剂的生产中，以及在制剂制备过程中产生或使用的有机挥发性化合物。由于它们在工艺中不能完全除尽，残留在药品中，不仅没有疗效，还增加药物的毒副作用，而且影响药物的稳定性。所以残留溶剂均应尽可能除去，以符合产品规范、药品生产质量管理规范（Good manufacturing practice,GMP）或其他基本的质量要求。近年来，药品中残存有机溶剂的毒性和致癌作用日益引起各方面的关注。为了保护患者免受药品中残留有机溶剂的伤害，对药品在生产过程中引入的有机溶剂残留量需进行测定。并且各种溶剂混合在一起的毒性效应和生态毒理学效应也有待进一步研究。 根据 ICH Q3C 残留溶剂的指导原则，将残留溶剂分为四类并对其规定了含量限度。第一类应避免使用，如苯。第二类应限制使用，如甲醇。第三类应为药品 GMP 或其他质量要求限制使用，如醋酸。第四类是尚无足够毒理学资料，如石油醚。对于本课题中具体的残留溶剂，分别为甲醇、四氢呋喃、三乙胺、乙醇、乙腈，药典中对规定它们的含量限度依次为：0.3%、0.072%、0.032%、0.041%、0.5%，检测时应以此为标准进行控制。 二.气相色谱法优点及特点 早期用来测定药品中残留溶剂的方法是干燥失重法。其缺点是非专属性，只能得到所有残留溶剂的总量，而且药品中的水分也会干扰测定。干燥失重法需要几克样品才能达到 0.11%的检测限，而热重测定法(TGA)，使用数毫克的样品就能达到 100ppm 的检测限。分光光度法通常利用特定溶剂与特定化学试剂的反应测定药品中的残留溶剂，但通常检测灵敏度较低。 目前，检测药物中的残留溶剂多采用气相色谱法。气相色谱法具有良好的分离能力和高灵敏度，适合于药品中残留溶剂的分析。随着气相色谱技术的发展，毛细管色谱柱已逐步代替分离效率较低的填充柱；FID 检测器是应用广泛、检测灵敏度高、线性范围宽、耐用、操作简单、重现性好，尤其适用于残留溶剂等微量有机化合物的分析。根据样品前处理和进入气相色谱的方式，可以将气相色谱分为 3 类：直接进样气相色谱、顶空气相色谱和固相微萃取气相色谱。 1.直接进样气相色谱法 直接进样方法是最早应用于气相色谱分析的进样技术，仅需要使用自动进样器。其最大缺点是样品本身及样品中含有的不挥发性组分也会被注入到气相色谱中污染进样口、色谱柱。另一个缺点是在下一次进样前必须使用高柱温把这些物质从色谱柱中分离出去，延长了整个分析过程的时间。因此，近年来直接进样法在残留溶剂测定中的使用明显减少。2.顶空进样气相色谱法 根据取样和进样方式的不同，顶空分析可以分为静态顶空和动态顶空两种。静态顶空分析是用气体对液体或固体样品中的挥发性组分进行萃取的一种预处理方法，与其他预处理方法相比，顶空分析更加简便、干净、快速，不需要使用大量的有机溶剂且易于实现仪器自动化。 目前各国药典推荐使用静态顶空气相色谱法。静态顶空法可以克服直接进样法的主要缺点，药品不直接进入气相色谱，只有易挥发的残留溶剂等杂质进入气相色谱进行分析，是药品残留溶剂测定中应用最为广泛的技术。静态顶空气相色谱法常用于水溶性药物的残留溶剂的测定，而对微溶于水或不溶于水的药物具有一定的局限性。 3.固相微萃取技术 固相微萃取的优点包括:灵敏度高，溶剂用量少，操作简单，易于实现自动化。固相微萃取主要针对有机物进行分析，根据有机物与溶剂之间相似者相溶的原则，利用石英纤维表面的色谱固定相对分析组分的吸附作用，将组分从试样基质中萃取出来，并逐渐富集，完成试样前处理过程。在进样过程中，利用气相色谱进样器的高温将吸附的组分从固定相中解吸下来进行分析。 三.结论 对于不同的残留溶剂特性，要有甄别的选择不同的最适方法。同时控制药物中的残留溶剂是保证上市药品安全的重要研究内容之一，但是目前在残留溶剂质量标准制定过程中还存在着缺陷和不足，检测方法也有些许局限性。因此制定科学的残留溶剂质量标准和测定方法非常重要。随着对残留溶剂毒性研究的不断深入，对其安全性认知越来越深刻，对其质控的手段和检测方法越来越完善，药物中的残留溶剂的有效控制和检测会越来越方便。
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