开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
中国肝癌的发病率和死亡率位居世界前列。 每年约有38万人死于肝癌。 严峻的形势给我们的社会和医疗带来了沉重的负担。1 在大多数情况下，肝癌患者在诊断时已处于晚期或晚期2，治疗效果非常有限，并且5年生存率相对较低。 实现肝癌早期诊断可通过手术切除肿瘤，以提高患者的五年存活率。
在目前的临床应用当中，分子影像技术对微小肝癌的早期及术中实时监测起到了极其重要的作用。目前临床广泛使用的肿瘤影像技术包括X射线计算机断层扫描（Computed tomography, CT）、核素成像（Positron Emission Computed Tomography，PET）、核磁共振成像（Magnetic resonance imaging, MRI）和近红外荧光成像（Near-infrared Fluoroscence, NIR）等等。
如今，在肿瘤的临床治疗过程中，不论是在早期的诊断中，还是在手术中的导航，亦或是对于治疗效果的评价，都离不开肿瘤的成像信息。目前，临床上有多种方式对肿瘤进行成像的技术，这些成像技术各有其优势与缺陷。以下简要介绍目前应用比较广泛的四项成像技术。第一，X射线计算机断层扫描具有快速成像，高空间分辨率的优势，是使用最为普遍的肿瘤成像方式4。但是，CT有软组织分辨度偏低、灵敏度偏低和具有X线辐射的缺点。第二，核素成像，包括正电子发射计算机断层扫描（Positron Emission Computed Tomography，PET）和单电子发射计算机断层扫描（Single-Photon Emission Computed Tomography，SPECT），具有灵敏度较高的优点，在肿瘤成像中，尤其在是肿瘤的分期诊断中起到极其重要作用。但是核素成像和CT相比较而言，它的空间分辨率较低。第三，核磁共振成像可以提供较高的软组织对比度和较高的空间分辨率的肿瘤图像，但是它不能检测出体积较小的肿瘤组织。第四，近红外荧光成像（Near-infrared Fluoroscence, NIR）灵敏度和安全性较高，可进行实时监测，但是组织穿透能力不足，这在一定程度上限制了其应用。
目前来看，医学成像技术的对肿瘤组织的检测是否准确，取决于两个方面，一个是成像设备的开发，另一个是造影剂（Contrast Agents，CA）的研制。很多情况下，如果仅仅采用成像仪器无法区分正常组织与病变组织，这时，我们往往需要注射造影剂，通过造影剂增强肿瘤组织与正常组织对比度，从而实现肿瘤的成像。CT成像使用含碘的造影剂来增加对X射线的吸收，放射性核素标记的小分子则是PET和SPECT成像常用的造影剂。MRI的造影剂一般是钆的螯合物，通常用于血管造影。吲哚菁绿（Indocyanine Green, ICG）则是FDA批准的用于近红外荧光成像的造影剂。3
现有的成像设备（CT、MRI、PET/SPECT等）配合相应的造影剂，已能精确地检测到体积大于1cm3的肿瘤组织。然而，识别体积较小的肿瘤组织或者转移性肿瘤病灶一直是一个很大的挑战。究其原因，目前临床使用的造影剂大多都是没有组织特异性的。并且它们的血浆半衰期很短，在体内快速代谢清除，从而无法靶向性地聚集到肿瘤部位，导致了肿瘤成像的不理想。为了解决这一问题，近年来，肿瘤靶向性造影剂的开发成为了研究的热点。
造影剂在进入人体后，一般经过吸收、代谢、分布、排泄四个药物代谢动力学过程后被排出体外。大多数情况下，肿瘤组织和正常组织对造影剂代谢程度相似，导致对比度低，影响了成像的效果。肿瘤靶向性造影剂则可以减少正常组织的吸收，增加造影剂在肿瘤部位的聚集，从而增强造影剂效率，提高成像的准确性。
肿瘤靶向性造影剂的设计策略一般来说有三种：被动靶向、主动靶向和可激活靶向。被动靶向利用网状内皮系统（Reticuloendothelial System, RES）或者肿瘤部位增强的渗透和滞留（Enhanced Permeability and Retention，EPR）效应使造影剂被动聚集到肝、脾等器官或者肿瘤组织中；主动靶向是把造影剂连接特异亲和性的配体，通过配体与肿瘤细胞表面过度表达的受体之间高度的亲和力，选择性地将造影剂输送至肿瘤部位发挥作用。常见的主动靶向配体包括蛋白、核酸配体、多肽、糖或多糖等。可激活靶向造影剂利用肿瘤组织的特殊微环境，在肿瘤组织被转化成为可以成像的分子。
以近红外荧光成像（Near-infrared Fluoroscence, NIR）为例，设计出靶向的荧光探针能显著提高成像的效率，具有广泛的应用前景。近红外荧光成像检测信号处于近红外区域（700-900nm），在这个区域内，生物体的荧光背景干扰小、穿透能力相对较强。近红外荧光成像以其高灵敏度、无电离辐射、操作简便、费用低以及可进行实时成像成为目前的研究热点。
吲哚菁绿（Indocyanine Gree, ICG）属于水溶性七甲川花菁染料，其最大吸收波长为805nm，最大激发波长为835nm，是迄今为止FDA批准的唯一一个应用于胆管造影、肝功能评价等等的近红外荧光探针。它是一个典型的被动靶向造影剂。临床应用中，手术前48h为肝癌病人注射ICG，手术中，用一个可发出近红外光的光源照射病人肝脏表面，肿瘤部位呈现明显的荧光。研究显示，当吲哚菁绿进入血液中后，可以与血浆蛋白形成复合物。在肝脏的正常细胞当中，复合物经过胆管排泄出体外。但在肿瘤部位，由于ICG复合物直径在10-100nm之间，会通过渗漏的脉管系统进入肿瘤组织中，与此同时肿瘤部位缺少成熟的胆管组织，使得ICG无法通过胆管消除，滞留在肿瘤内部，从而达到肿瘤部位靶向成像的效果。临床中，ICG作为的被动靶向造影剂已经成功应用于前哨淋巴结检查、肝脏肿瘤手术切等。
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