开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
一．研究的问题
酮康唑属于咪唑类抗真菌药，类白色粉末，在三氯甲烷中易溶，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶。其疏水骨架影响着药物的吸收，并且其酰胺基和醚基是易氧化基团，容易氧化变色。酮康唑为咪唑类高效广谱抗真菌药，其作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14-alpha;-去甲基化，使羊毛甾醇蓄积，细胞膜结构功能组成成分麦角甾醇生物合成缺乏而产生药效的。在真菌麦角甾醇生物合成途径中，24-亚甲基双氢羊毛甾醇的C14alpha;位去甲基化反应是其合成的关键一步。目前已从分子水平阐明氮唑类抗真菌药物的作用机制为：氮唑类抗真菌药物主要抑制真菌细胞中羊毛甾醇14alpha;位去甲基化反应，氮唑环上的氮原子上的孤对电子与P45014DM 血红素辅基Fe原子形成配位键结合，使血红蛋白失去了与氧原子结合的机会，阻断了底物羟化反应，结果使真菌体内羊毛甾醇或其他14alpha;-甲基化的甾醇大量蓄积，麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而抑制真菌的生长。由于人体普遍存在P450酶系，该类药物也可与人体其他P450酶系的血红蛋白辅基Fe原子配位结合这是该类药物普遍存在一定毒肝、肾毒性的重要原因。1
临床用酮康唑来治疗浅表和深部真菌病，如皮肤和指甲癣、阴道白色念珠菌病、胃肠真菌感染等，以及由白色念珠菌、类球孢子菌、组织浆细胞菌等引起的全身感染。目前其制剂主要有普通片剂、洗剂、乳剂与霜剂等内服与外用制剂。中国药典2015版收载的剂型有乳膏剂和洗剂。其口服制剂因为有严重的肝毒性不良反应而被召回并停产。大多数原料药和部分药物制剂( 如粉针剂、散剂、颗粒剂、粉雾剂、软膏剂、脂质体等) 及制剂中间体( 如片剂和胶囊剂) 呈粉状或颗粒状，除化学性质外，对这类药物的物理性质进行检测，也是控制其质量的一个重要手段。药物的粒子大小及其粒度分布对药物的有效性、稳定性及安全性都具有重要影响。因此，在药物研究过程中，为保证药物质量，对药物的粒度和粒度分布进行研究，其意义重大。2例如混悬液，即使在用药前将混悬液摇匀，如果药物颗粒过大，沉降速率过大，仍然会导致药物分布不均，从而影响给药剂量，进而影响治疗效果。对于软膏剂，因主药在制剂中以固体微粒形式存在分散粒径的大小对于药物药效的发挥有着重要影响。一般来讲，药物粒径越小，则药物更容易渗入皮肤发挥药效。因此，液体制剂及其原料药的粒度分布分析是十分必要的。
本次研究对象为酮康唑原料药与中国药典收载的两种剂型。对两种剂型进行处方分析，探究其粒度分布与生产工艺的关系以及其他可能影响粒度分布的因素，建立粒度分布分析方法，并说明其合理性
二．研究手段
通过查阅中华人民共和国国家知识产权局发明专利申请，了解白敬宇制药有限责任公司以及其他公司对于酮康唑原料药的合成工艺，找出其异同点，并分析其合成原料，溶剂，催化剂的性质以及制备工艺进而分析可能对其粒度产生影响的因素。
本次研究计划实际调研白敬宇制药有限责任公司酮康唑的制剂车间，深入了解其制剂工艺，并对其洗剂进行处方分析，探究各处方对酮康唑的溶解性，稳定性的影响。
查阅其他国家的药典，了解其对粒度分布分析的检查方法。比较各种粒度测定方法适用剂型。中国药典对于洗剂并没有明确的粒度分布检查，但对于软膏剂则要求其中不溶性原料药物，应预先用适宜的方法制成细粉，确保粒度符合2015版药典通则（0982）的规定。药典中粒度和粒度分布测定的方法共有三种，第一法，第二法适合测定制剂中的粒度分布，第三法一般用来测定原料药或者药物制剂的粒度分布。这三种方法，第三法对于仪器的要求较高。计划用五天的时间去搞清楚仪器的原理，使用方法以及校准方法和其他注意事项。本人用第一法测定酮康唑软膏和酮康唑洗剂的粒度分布，用第二法和第三法测定酮康唑原料的粒度分布。对同一种制剂的不同测定方法判断其有无统计学差异。
三．时间安排
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