开题报告内容：
糖尿病为胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素作用缺陷所引起, 并以慢性高血糖为主要特征的一组异质性代谢性疾病。它也是一种全球性的多因素的代谢性疾病, 严重威胁着人们的生命健康和生活质量。世界卫生组织预计2型糖尿病 (T2DM) 将会成为全球第五大致死性疾病, 并且近年来糖尿病发病有年轻化趋势[1]。
2型糖尿病以胰岛素抵抗和胰岛beta;细胞功能减退为特征, 与遗传因素和环境因素密切相关, 病因十分复杂, 虽然糖尿病治疗药物有多种, 但仍有许多患者血糖控制并不理想并发症严重, 2型糖尿病的研究中仍存在众多问题亟待解决。人们对于疾病的研究多借助于动物模型, 良好的动物模型有助于糖尿病发病机制的深入研究和针对性治疗药物的研发, 选择适合的模型同样至关重要, 甚至对于某些复杂特性的分析则需要不止一种动物模型。常用的糖尿病动物模型有实验性糖尿病动物模型和自发性糖尿病动物模型。自发性动物模型应用价值较高, 但因价格昂贵, 饲养、繁殖条件要求严格, 而不能得到广泛应用。实验性动物模型则应用比较广泛, 常用方法有胰腺切除术和化学药物诱导等。其中化学药物诱导法因为操作简单、可行性高, 而得到广泛应用。在此方法中链脲佐菌素 (Streptozotocin, STZ) 由于对机体组织毒性相对较小, 动物存活率高, 造模长期稳定性好, 是目前国内外使用较多的制备糖尿病动物模型的方法[3]。
链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)是由无色素原链霉菌属产生的一种广谱抗菌素, 是一种药效强大的烷基化剂，并具有抗肿瘤和致糖尿病的副作用。其引起的糖尿病的机制至今仍未完全了解清楚, 主要有以下几种:①STZ直接经由葡萄糖转运体2 (GLUT2) 进入胰岛beta;细胞使DNA烷基化, 造成DNA损伤, 进而诱发多聚ADP核糖基化作用, 耗竭胰岛beta;细胞内NAD 和ATP含量, 最终导致胰岛beta;细胞坏死。②通过一氧化氮 (NO) 和自由基两种途径损伤胰岛beta;细胞DNA, 并进一步诱导多聚ADP核糖基化作用, 导致胰岛beta;细胞大量坏死。③STZ损伤胰岛beta;细胞后, 激活自身免疫过程, 累及胰岛beta;细胞的生存[2]。
STZ因其化学结构和葡萄糖相近可通过葡萄糖转运体2 (GLUT2) 进入胰岛beta;细胞, 通过DNA烷基化造成胰岛beta;细胞的损伤[4]。因STZ对组织的毒性作用小, 造模成功率高, 重复性好, 死亡率低, 成本较低而成为糖尿病动物模型最常用的药物诱导剂。STZ诱导糖尿病小鼠模型的方法主要有单纯STZ诱导法 (一次大剂量STZ注射诱导法和多次小剂量STZ注射诱导法) , 高脂饲料联合STZ诱导法和烟碱胺-STZ诱导法。大量的研究表明一次大剂量STZ注射 (gt;65mg/kg) 可导致胰岛beta;细胞的大量损伤, 多次小剂量STZ注射 (40~55 mg/kg) 通过免疫机制仅破坏部分胰岛beta;细胞, 导致胰岛素分泌不足, 诱导糖尿病的发生。单纯STZ诱导法制备的小鼠模型特点为高血糖、高血脂和胰岛素分泌减少, 但不存在胰岛素抵抗。目前更多的是应用高脂饮食联合STZ诱导T2DM动物模型, 高脂饮食可以诱导胰岛素抵抗随后给予STZ破坏胰岛beta;细胞诱导高血糖, 该方法明显缩短了单纯高脂饮食诱导所需的时间, 提高了单纯STZ诱导的模型的成模率和稳定性。
小鼠作为建模对象，相对于其他种属动物, 其具有体积小, 成本低, 妊娠周期短, 繁殖力强, 易于操作的特点, 此外小鼠与人类基因组具有较高的同源性, 基因工程技术应用于小鼠已臻成熟。糖尿病小鼠模型主要分为三类:自发性糖尿病小鼠模型、实验性糖尿病小鼠模型和基因工程糖尿病小鼠模型。不同实验方法制备的糖尿病小鼠具有模拟临床糖尿病不同方面的特点。实验性2型糖尿病动物模型是采用化学药物人为的破坏胰腺细胞, 或者摄入过量的能量使胰岛beta;细胞处于高糖负荷状态诱发胰岛功能受损, 在一定程度上模拟环境因素对于糖尿病发生和发展的影响。该方法操作简便, 重复性高, 成本较低, 应用最为广泛。常用的方法为饮食诱导法和化学药物诱导法[1]。
肥胖是T2DM的主要特点之一。1947年高脂饮食诱导T2DM动物模型的方法首次被报道, 随后大量的学者用高脂饮食构建糖尿病动物模型。高脂饲料喂养使分泌胰岛素的胰岛beta;细胞长期处于高负荷状态, 最终导致胰岛素抵抗。该类模型的特点为肥胖、糖耐量受损、胰岛素抵抗和脂代谢异常。该模型与人类T2DM早期的疾病进程相类似, 但是诱导时间长, 成本较高。
高脂饮食,主要是脂肪和(或)糖类物质含量较高的食物。有研究表明,高脂饮食可使动物脂肪细胞过度增殖,因此产生的肥胖又能进一步引起胰岛素抵抗和糖尿病,于是有研究者采用高脂肪饮食诱导条件下具有发展为非胰岛素依赖型糖尿病遗传倾向的C57BL/6J小鼠以及C57BL/6 和 DBA/2 F-代杂合子BDF1小鼠的方法建立胰岛素抵抗型糖尿病模型。然而不同品系的动物对饮食诱导的敏感性可能存在一定的差异[2]。
理想的疾病动物模型应具有几个必须的条件:首先建立模型的方法可靠且操作简单、重现性好;继之动物间的差异性小、模型的仿真性好能从多方面模拟临床糖尿病。目前2型糖尿病小鼠模型种类繁多,具有各自的特点和局限性,只能模仿人类糖尿病的某一方面或某些方面,由此所得到的研究结果难免会有一定的局限性、片面性,甚至可能出现假阴性和假阳性的结果。目前尚没有一种糖尿病模型鼠能完全模拟人类糖尿病的发病进程。不同品系小鼠的基础生理指标存在着一定的差异,因此不同品系小鼠所构建的糖尿病模型同样存在着差异,进行研究时不可采用同一标准对不同品系的小鼠所构建的糖尿病模型进行评价。糖尿病病因学及降糖药药效学的研究必须建立在选择与糖尿病模型鼠同品系的正常小鼠作对照的基础上, 由此得出的数据才可客观地反映干预糖尿病的手段是否有效以及干预的作用靶标。在实际的糖尿病研究工作中研究者可根据研究目的和需求的不同,选择合适的糖尿病小鼠模型及其同品系小鼠做对照,设计合理可行的研究方案。
本次实验我们采用高脂饲养加小剂量STZ诱导模型:先用特制的高脂食物喂养C57/J6小鼠一定时间, 诱导其产生高胰岛素血症和胰岛素抵抗, 然后用小剂量STZ破坏少量beta;细胞, 诱发高血糖症。这一模型模拟了人类2型糖尿病的发病过程, 且主要症状接近于人类2型糖尿病, 因此已得到广泛研究与应用, 特别是在抗糖尿病药物的筛选方面。
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