开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
泛素化是免疫系统中起着关键作用的一种机制,但仍有相当多种类的哺乳动物其去泛素化酶（DUBs）的生理相关性定义不明确。近年来，随着越来越多针对去泛素化酶的研究的深入，一些原先尚未阐明的机制被明确。泛素特异性蛋白酶（USP8）作为T细胞抗原受体（TCR）信号体的调节组分，其与衔接子Gads和调节分子14-3-3alpha;相互作用。在刺激TCR后发生USP8的胱天蛋白酶依赖性加工。USP8在小鼠中的T细胞特异性缺失揭示USP8对于胸腺细胞成熟和编码由转录因子Foxo1介导的细胞因子受体IL-7Ralpha;的基因的上调是必需的。基于此，一些动物实验研究揭示了USP8为与TCR信号体相关的Gads相互作用的DUB。以前未定义的USP8在T细胞发育，免疫系统稳态和控制Foxo1靶标基因表达中的作用可能为免疫疾病的治疗提供新的途径。与此同时，Usp8的T细胞特异性缺失导致SP胸腺细胞成熟的缺陷以及体内T细胞的稳态失衡，在一些腺癌样本中可以发现USP8表达失控的情况。正如大家所知道的，目前临床上所使用的抗癌药物选择性差、毒副作用高，肿瘤治愈率有待提高。以氮芥为代表的众多抗肿瘤药物已经因为其毒副作用，开始逐步被其他抗癌药物所替代。而USP8抑制剂的出现，在一定程度上，为这一类癌症的治疗提供了新的可能。因此，探究USP8小分子抑制剂的活性结构，完善其构效关系，优化其成药性是十分新颖、有价值及开创性的领域，也是本课题主要的研究方向。
在初步的结构库筛选中，我们得到了两种具有明显活性的结构28和303，这是两个分子量相同，由硫脲链接着两个取代苯环的结构。但是，由于研究伊始，关于USP8小分子抑制剂的作用机制尚不明确，我们对于这两个活性结构本身的活性部位，构效关系也不甚了解，同时含有硫脲的结构无论是水溶性、稳定性还是成药性都不尽人意，除此之外我们还希望探究活性更进一步的其他结构。基于以上的几点考量，在已知的两个活性结构的基础上，相关的结构改造研究主要包括了以下几方面：
（1）为了改变此类USP8抑制剂的水溶性、稳定性，经过前期的一些尝试，可以从链接哌嗪等含氮杂环分子、将两个氮原子成环或者是脱去硫原子以氮原子取代制胍等方向入手，但随之而来的立体选择性、结构总分子量、空间构型等问题以及其对活性的影响的研究尚未完全展开，尚有待进一步的完善。
（2）为了确认具体的活性部分以及其构效关系，除了硫脲的结构改造以外，更换两边的取代基以探究整体活性的变化规律也是一项关键的工作。为了寻找一些活性相对较好的化合物，我们尝试将原活性结构中苯环各取代基的位置调整以观察它们的活性表现；再进一步地使用各种杂环取代基或是结构更复杂的小分子进行替换，以期其分子量在一个成药性良好的范围内，并试着探明其空间构型对于和USP8靶点结合良好与否的效果。目前有一种推测是两侧取代基以及两个氮原子的结构归属对硫原子的吸电子效应强弱对活性有直接的联系，但我们需要丰富这一系列的化合物并且得到相关的生物学数据来探明具体规律以证明或是推翻这个猜测。
（3）参考了一些与活性结构28和303有相似性的化学合成的有关文献，目前我们主要的合成思路是以其中一侧取代基制备其异硫氰酸酯作为中间体，再以此为基础连接另一侧的取代基的形式得到初步的产物，再进行下一步的结构改造。该路线操作简单、收率也在不错的范围内，有利于快速地完成系列的丰富以及加快改造设计的进度。但是考虑到合成过程中涉及一些刺激性的毒性物质，个别反应也相对剧烈，在对结构的性质有了初步的了解、同时得到一些表现良好的分子结构的情况下，我们也会尝试对合成路线进行优化，以期望寻找到合成简单、活性优良的小分子化合物。努力解决合成中遇到的问题，改善优化线路，并通过话化合物的细胞活性测试，筛选活性最佳的结构，进一步对化合物进行优化。
本课题的主要目标是初步探明此类USP8小分子抑制剂的构效关系，丰富这个系列的结构，并且得到一些活性相对较好的结构的相关化学参数、活性参数以及其对应的合成方法。在这个基础上期待寻找更多针对USP8的结构，并尝试通过这些途径来阐明此类药物的药理毒理等性质，以期完善这个系列成为可供使用的药物。但值得注意的是，与此相关的研究都尚处于初期阶段，由于USP8小分子抑制剂的具体作用机理尚不明确，因此单纯的细胞层次的活性测试不足以显示实际的效果。再者，出于成药性方面的考虑，在研究进行的合适阶段动物实验的相关数据如药代动力学参数和毒理学参数也是必不可少的，所以还需要再添加补充其他生理学或是药代动力学实验加以补充。
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