开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1. 研究背景
目前，肿瘤依旧是严重威胁人类健康的最大社会问题之一。大量研究发现肿瘤的发生发展与一些致癌蛋白的过度表达相关。故靶向蛋白的小分子抑制剂得到快速发展。但随着相关药物的研发，小分子抑制剂的耐药、脱靶等问题逐渐凸显出来。蛋白水解靶向嵌合分子 (protein proteolysis-targeting chimeras, PROTACs) 是一种杂合双功能小分子化合物, 通过将目标靶蛋白和细胞内的E3泛素连接酶拉近, 利用泛素minus;蛋白酶体途径特异性的降解靶蛋白。相对小分子抑制剂，设计靶向蛋白的PROTACs小分子是研发抗肿瘤药物的新策略。研发可特异性降解致癌蛋白的PROTACs小分子已经成为目前抗肿瘤药物研发的热点，新型靶向蛋白降解嵌合分子(PROTACs)的研发是目前新药研发中广受关注的领域。PROTACs 由三部分组成：靶蛋白配体、
E3 泛素连接酶配体和连接链。它们可以通过靶蛋白配体和E3 泛素连接酶配体分别识别靶蛋白和E3 泛素连接酶，导致靶蛋白多聚泛素化，从而使靶蛋白被蛋白酶体识别并降解。早期的
PROTACs 主要是基于E3 泛素连接酶的多肽配体进行设计，但因为多肽具有代谢稳定性差和难以穿过细胞膜等内在缺陷，目前的PROTACs 主要采用小分子E3 泛素连接酶配体。这种新型的PROTACs 能够快速扩散到细胞中，与靶蛋白的亲和性更高，代谢稳定性更强，而且有可能采用催化量即可使超化学计量的靶蛋白降解。尽管已发现的E3 泛素连接酶有600 余种，但在PROTACs的设计中只有少数几种得以应用【1】。
细胞周期依赖蛋白激酶( CDKs) 是一类丝氨酸/苏氨酸激酶，在细胞周期调节及细胞转录过程中起着关键的作用。人类CDK 家族有13个结构类似的不同亚型。这些CDKs可以被10个左右的细胞周期蛋白( CyclinD1)激活，发挥不同的生物学功能。根据作用机制不同，CDKs 一般分为细胞周期性CDK和转录性CDK。其中，CDK1～CDK6控制细胞周期过程，CDK7～CDK9 调节转录过程。目前通过阻滞细胞周期诱导细胞凋亡和分化已成为抗肿瘤的重要方法，已有多种细胞周期性CDKs小分子抑制剂进入临床使用，但最新研究表明，高度的功能冗余和补偿机制导致特异性作用于个别调控细胞周期的CDKs已不能成为有效的抗肿瘤方法。CDK7 ～ CDK9 调控转录过程，涉及调控ＲNA 的转录，其中CDK7又具有CDK 活化激酶的作用，活化调控细胞周期CDKs，从而对细胞周期产生影响，CDK9 则不会对细胞周期的调控产生影响，CDK9对转录过程的这种特异性调控，使它成为CDK 家族中最具潜力的抗肿瘤靶点之一。
CDK9由372个氨基酸组成，相对分子质量42 kD，CDK9结构的分析表明，它属于alpha; beta;折叠的结构，包括N-末端和C-末端激酶叶，以及一个短小的C-末端延伸区。N-末端和C-末端激酶叶之间的裂缝即为ATP结合位点，并且具有高度保守性，ATP分子的腺嘌呤环通过疏水作用结合于ATP口袋的疏水空腔中，腺嘌呤环上的氨基和氮原子分与ATP口袋铰链区Asp104、Cys106 形成氢键作用，而磷酸基团主要与ATP 结合口袋Asp167、Lys48、Lys151 等形成离子键或氢键作用。CDK9是正性转录延长因子P-TEFb 中的催化亚甲基，当负性转录延长因子( NELF、N-TEFs) 参与细胞转录的负性调节，使转录被抑制在起始复合物的位置时，P-TEFb被招募至NELF和N-TEFs抑制转录延长的体系中，催化ＲNA PolyII 大亚基C端磷酸化，同时催N-TEFs 的SPT5亚基和NEL的RD亚基磷酸化，致使负性转录延长因子从转录复合物上脱离，从而使转录得以继续 。因此，通过抑制CDK9来阻断P-TEFb对ＲNA Poly-IIC末端区域的磷酸化，使得转录被抑制，细胞内mＲNA及半衰期短的蛋白的水平快速下降，从而可以导致肿瘤细胞的凋亡【2】。
夫拉平度（也称为Alvocidib，HMR-1275或L86-8275）是一种合成黄酮，分子式C21H20ClNO5，是来自于色酮生物碱，罗希吐碱是从植物Amoora rohituk，Dysoxylum binectariferum（楝科）和Schumanniophyton magnificum，Schumanniophyton problematicum（茜草科）提取出来的，印度土著用于印度民间医学。夫拉平度是一种重要的治疗药物，其首次临床试验始于1994年，作为慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性髓性白血病（AML）的前线联合疗法.夫拉平度是一种有效的细胞周期蛋白依赖性激酶（CDKs）抑制剂。用于细胞周期的调节，被认为是设计新的抗癌药物的重要蛋白质靶标。 夫拉平度的抗肿瘤活性表现出各种作用机制，如CDK抑制，凋亡，DNA相互作用，细胞周期蛋白D1减少等。CDK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，其活性已被证明是细胞周期特定阶段的起始，转录调节和经历特定阶段所必需的【3】。
夫拉平度是第一个进入临床的广谱CDK抑制剂，现已被FDA批准为治疗慢性淋巴细胞白血病的孤儿药。但由于其选择性差，毒副作用较大，临床研究结果不佳，一直未被FDA批准上市。本文以课题组前期的研究为基础，设计合成了夫拉平度衍生物，希望提高其选择性，并利用PROTACs策略，设计合成特异性降解CDK9的PROTACs小分子。
2.拟解决的问题：
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