开题报告内容：（包括拟研究或解决的问题、采用的研究手段及文献综述，不少于2000字）
1.研究背景
美国肿瘤生物学家希雷伯（R.D Schreiber）曾在2002年提出了一个被称为“肿瘤免疫编辑”（Cancer Immunoediting）的理论。该理论认为，肿瘤细胞在体内的生长、发展以及转移是免疫系统与癌细胞之间相互作用的动态过程。一方面，免疫系统能够杀死部分肿瘤细胞，另一方面，免疫系统也会对肿瘤细胞的生物学特性（如肿瘤的抗原性）进行改造。肿瘤发展，转移是产生了免疫逃逸的结果，肿瘤细胞可以通过多种机制来逃避免疫系统对其的免疫应答，从而大量增殖转移。所以干扰肿瘤的免疫逃逸对癌症治疗有突破性的作用。
研究表明吲哚胺2，3-双加氧酶（IDO1）是通过犬尿氨酸途径来发挥它降解色氨酸的生理功能的，IDO1是催化色氨酸沿犬尿氨酸途径分解代谢的初始步骤和限速步骤的细胞溶质型酶。色氨酸是人体内的必需氨基酸之一，在人体内色氨酸的降解主要通过犬尿氨酸途径来完成。经这一途径色氨酸逐步被降解为犬尿氨酸、犬尿喹啉酸、3-羟基犬尿素、3-羟基-2-氨基苯甲酸、甲基吡啶酸和喹啉酸等，从而对细胞生长产生一系列重要生理作用。在正常人体内，IDO1有非常有限的生理活性作用而且活性很低，但在肿瘤病理的情况下，IDO1的表达会开始上调。[2-3] IDO1会快速消耗色氨酸，伴随活性生物代谢产物（如犬尿氨酸）的积累，会向周围环境中扩散。在T细胞的增殖过程中，G1中期存在一个对色氨酸缺乏十分敏感的调控点，低浓度的色氨酸抑制T细胞的增殖分化，使免疫系统对肿瘤的免疫应答受到抑制。与此同时，在肿瘤引流淋巴结细胞中，抗原提呈细胞也可以表达IDO1来提高肿瘤的外周耐受作用。从而引起免疫抑制，最终使肿瘤的免疫逃逸得以实现。[6]
2.IDO1小分子抑制剂的研究现状
由于IDO1已被证实与多种肿瘤的发生发展有着密切联系，因此寻找IDO1的抑制剂成为抗肿瘤药物研究的重要方向。目前处于临床研究阶段的IDO1抑制剂有6个：（图1）由NewLink Genetics公司开发的Indoximod [7]（IDO1 Ki = 37mu;M）目前正在进行III期临床试验。Incyte公司开发的正在进行III期临床试验的Epacadostat（INCB024360）[8]（IDO1 IC50 = 73 nM）是目前最有前景的药物，与pembrolizumab联合用药已经进入III期临床。由NewLink Genetics和Genentech开发的Navoximod [9]的I期研究已经完成，但在美国临床肿瘤学会第53届年会（ASCO2017）上，与杉类化疗药物联合用药的II期临床实验失败。现在，Navoximod已退出临床试验。NewLink Genetics报道了另一种化合物NLG802 [10]（结构未公开），正处于I期研究中。Pfizer Inc./ iTeos Therapeutics SA的Bristol-Myers Squibb Company开发的BMS-986205 [11]已经进入了临床三期研究。PF-06840003 [12]（IDO1 IC50 = 410 nM）正处于I期临床试验阶段。IDO1抑制剂研究开发目前仍面临着问题和挑战：当前报道的IDO1抑制剂的结构类型少，这导致可用于开发和研究的药物数量相比其他靶点的药物可选择空间小。因此，开发具有新型结构的IDO1抑制剂具有重要意义。
图1. 目前进入临床的IDO1抑制剂
3.IDO1晶体结构
2006年，IDO1和4PI的共晶结构被首次公布。共晶结构显示IDO1具有高度亲脂的活性位点，由亚铁血红素、口袋A和口袋B共同组成。[13]口袋A由Tyr126、Cys129、Val130、Phe163、Ser167、Leu234、Gly262、Ser263、Ala264等氨基酸残基组成；口袋B由Phe163、Phe226、Arg231、Leu234、Ile354等氨基酸残基组成。其中关键氨基酸残基有Tyr126、Cys129、Phe163、Ser167、Phe226、Arg231、Gly262、Ser263、Ala264、His346和Leu384。[14]2014年，Amg-1的共晶结构被公布[15]，且Amg-1能同时占据口袋A和口袋B。更大的B口袋表明IDO1蛋白在一定程度上的蛋白自适性。2017年，IDO1 / INCB14943共晶结构被公布[16]，该结构肟羟基的氮原子与亚铁络和，3位氯原子与C129的硫原子形成很强的氢键作用，表明氢键网络作用有利于配体与IDO1蛋白结合。
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